紫杉醇 + 卡铂 + Durvalumab 联合或不联合 Oleclumab 治疗先前未经治疗的局部复发性不能手术或转移性 TNBC (SYNERGY)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. 女性
3. 至少 12 周的预期寿命
4. 体重35kg以上
5. 局部复发或转移性复发必须是组织学证实的 TNBC，患者既往未接受过全身治疗且无法以治愈为目的进行治疗。 新诊断的新发转移性疾病患者符合条件
6. 根据 ASCO/CAP 标准，使用 IHC 在当地确定雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 阴性（浸润性肿瘤中 < 1% 的阳性染色细胞）
7. 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性（根据 ASCO/CAP 指南和建​​议，IHC 染色阴性 [评分 0 或 1] 或荧光原位杂交 [FISH] 阴性）并在当地确定 59 注：最初诊断为激素受体的患者-阳性和/或 HER2 阳性乳腺癌或原发性肿瘤激素受体阳性（弱阳性或 ER 阴性和 PR 阳性）被认为与临床无关的新发转移患者如果从局部复发中获得肿瘤活检则符合条件或远处转移部位证实了 TNBC 疾病。
8. 确认的肿瘤 PD-L1 和 CD73 IHC 评估通过对具有代表性的肿瘤组织标本进行集中测试记录以用于分层目的（仅适用于 II 期）

9. 提供来自切除术、核心针活检或切除、切开、打孔或钳子活检的复发/转移组织样本：

   • 至少 1 个 FFPE [福尔马林固定石蜡包埋] 肿瘤组织和 1 个冷冻核心作为优先事项，如果可行，还应收集 2 个额外的新鲜肿瘤组织核心）
   • 细针穿刺 (FNA)（定义为不保留组织结构并产生细胞悬液和/或涂片的样本）、刷牙和来自细胞学样本的细胞沉淀是不可接受的。

   注 1：如果患者刚刚进行了转移性病变活检，则只有在转移性病变的存档 FFPE 组织样本（或至少 20 张未染色的载玻片，为研究目的新鲜切割）可用时，她才有资格。 仅在这种情况下，冷冻/新鲜核心不是强制性的。

   注 2：在新发转移性疾病的情况下，如果转移病灶的活检不可行，如果可以进行原发灶的活检，则患者符合条件。

10. 提供存档的 FFPE 诊断活检或手术原发性乳腺肿瘤样本（或至少 20 张未染色的载玻片，为研究目的新鲜切割）。

    注意：在新辅助治疗（手术前）的情况下，诊断性活检更可取。

11. 完成具有治愈目的的治疗（例如，原发性乳腺肿瘤手术日期或最后一次辅助化疗给药日期，以最后发生者为准）和首次记录的局部或远处疾病复发（注意：不适用于新发转移性疾病）
12. 至少一种基于 RECIST v1.1 的可测量疾病。 先前照射过的区域中的肿瘤病变被认为是可测量的，如果在此类病变中已证明进展

13. 足够的器官功能：

    1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μl（未添加生长因子）
    2. 血小板 [PLT] ≥ 100000/μl（未添加生长因子/之前输血）
    3. 血红蛋白 (Hb) ≥ 10 g/dl（未添加生长因子/之前输血）
    4. 肌酐≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN) 或估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 60 毫升/分钟，使用机构的方法标准计算。 如果 eGFR 低于 60 ml/min，可以进行 24 小时尿肌酐清除率以排除低估 eGFR。
    5. 总血清胆红素 (TBL) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者已记录吉尔伯特综合征，在这种情况下，高达 3 x ULN 是可以接受的
    6. 天冬氨酸和丙氨酸转氨酶 (AST/ALT) ≤ 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5 x ULN
    7. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 INR 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
14. ECOG 表现量表上的表现状态 (PS) 为 0 或 1
15. 有生育能力的女性受试者 (FSCP) 必须愿意在最后一次研究药物给药后的 6 个月内在研究过程中使用一种高效的避孕方法（详见方案第 6.6 节）。 FSCP 必须在治疗开始前 28 天内进行阴性血清妊娠试验。 FSCP 是那些没有经过手术绝育或至少 1 年没有停经的人。
16. 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件；在试验登记前应与患者讨论这些情况
17. 没有任何会妨碍安全性评估的并发疾病
18. 同意为研究目的提供组织和血液样本
19. 患者入组前必须根据 ICH/GCP 和国家/地方法规提供书面知情同意书
20. 仅适用于法国：隶属于法国社会保障体系

排除标准：

1. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   1. 白斑或脱发患者
   2. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
   3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
   5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者

2. 入组前 14 天内正在或之前接受过免疫抑制药物治疗。 以下是此标准的例外情况：

   1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
   2. 生理剂量的全身皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
   3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药
3. 在入组前 28 天内接种的任何减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗
4. 非甾体类抗炎药 (NSAID) 的长期日常治疗（偶尔使用以缓解医疗状况的症状，例如，允许头痛、发烧）

5. 活动性感染包括

   1. 结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）
   2. 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
   3. 丙型肝炎。仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
   4. 人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。
6. 全身免疫刺激剂治疗，包括但不限于干扰素 (IFN)-α、IFN-β、白细胞介素 (IL)-2、结合的 IL-2 细胞因子在 42 天内或药物的五个半衰期内，以较长者为准, 筛选前
7. 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗（例如 抗 PD-1、抗 PD-L1（包括度伐单抗、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关分子 4）、抗 CD73 抗体、腺苷 A2A 受体拮抗剂，或之前使用 CD137 激动剂/OX-40 激动剂或任何药物治疗其他靶向 T 细胞共刺激或其他免疫调节疗法的抗体或药物
8. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级
9. 对研究药物或任何赋形剂、术前用药（对乙酰氨基酚/扑热息痛、苯海拉明或等效抗组胺药和甲泼尼龙或等效糖皮质激素）和其他含铂化合物的已知超敏反应

10. 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎。

    先前接受过局部治疗（立体定向放射外科手术或全脑放射治疗）的脑转移的受试者可以参加，前提是他们在最近的脑 MRI（在入选前 2 周内进行）中有稳定的脑转移并且在 CNS 之外有可测量的疾病。

    注意：如果满足以下任何标准，则已知脑转移被认为是活跃的（并且不符合试验条件）：

    1. 最近的脑部成像显示现有病灶的进展和/或新病灶的出现
    2. 归因于脑转移的神经系统症状尚未恢复到基线
    3. 在入组后 14 天内使用类固醇治疗与脑转移相关的症状
    4. 入组后 28 天内完成脑转移的局部治疗
11. 入组前 28 天内进行过重大外科手术（由主要研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。

12. 不受控制的并发疾病，包括但不限于，

    1. 有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常。 如果最近的心脏检查（< 6 个月）表明左心室射血分数正常（LVEF≥50%），那么既往接受过蒽环类药物治疗的患者符合条件。
    2. 间质性肺病
    3. 与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病
    4. 会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力的精神疾病/社交情况

13. 过去的医疗条件，包括，

    1. II-IV级充血性心力衰竭
    2. 入组前 12 个月内发生心肌梗塞，
    3. 入组前 12 个月内有深静脉血栓形成 (DVT) 或血栓栓塞事件
    4. 需要药物治疗的中风或短暂性脑缺血发作病史
    5. 入组前最后 12 个月内的腹内炎症过程，例如但不限于憩室炎、消化性溃疡病或结肠炎
    6. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如 闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或活动性肺炎的证据
    7. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低，经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，没有疾病的证据，没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
    8. 同种异体骨髓移植或实体器官移植后的状态
14. 孕妇或哺乳期妇女。
15. 仅适用于法国：根据《公共卫生法》第 L.1121-6 条规定的弱势群体，根据《公共健康法》第 L.1121-8 条规定属于法律保护措施对象或无法表示同意的成年人健康码