Paclitaxel + carboplatino + durvalumab con o senza oleclumab per TNBC inoperabile o metastatico localmente ricorrente precedentemente non trattato (SYNERGY)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Femmina
3. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
4. Peso corporeo superiore a 35 kg
5. La recidiva localmente ricorrente o metastatica deve essere confermata istologicamente da TNBC in pazienti non precedentemente trattati con trattamento sistemico e che non possono essere trattati con intento curativo. Sono ammissibili i pazienti di nuova diagnosi con malattia metastatica de-novo
6. Negatività del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) (<1% cellule di colorazione positive nel tumore invasivo) determinata localmente utilizzando IHC secondo i criteri ASCO/CAP
7. Negatività al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) (colorazione IHC negativa [punteggio 0 o 1] o ibridazione in situ fluorescente negativa [FISH] in base alle linee guida e alle raccomandazioni ASCO/CAP) e determinata localmente59 Nota: pazienti con diagnosi iniziale di recettore ormonale pazienti con carcinoma mammario positivo e/o HER2-positivo o metastatico de novo con un recettore primario dell'ormone tumorale positivo (debole positività o negatività ER e positività PR) considerate non clinicamente rilevanti sono ammissibili se la biopsia tumorale ottenuta da una recidiva locale o il sito di metastasi a distanza conferma la malattia TNBC.
8. Valutazione confermata dell'IHC del tumore PD-L1 e CD73 come documentata mediante analisi centrale di un campione rappresentativo di tessuto tumorale a scopo di stratificazione (solo per la fase II)

9. Fornitura di campioni di tessuto recidivante/metastatico da resezioni, biopsie con ago centrale o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe:

   • almeno 1 tessuto tumorale FFPE [fissato in formalina e incluso in paraffina] e 1 nucleo congelato come priorità, se possibile dovrebbero essere raccolti anche 2 nuclei aggiuntivi di tessuto tumorale fresco)
   • L'aspirazione con ago sottile (FNA) (definita come campioni che non preservano l'architettura del tessuto e producono sospensioni cellulari e/o strisci), spazzolatura e pellet di cellule da campioni citologici non sono accettabili.

   Nota 1: se la paziente ha appena eseguito una biopsia della lesione metastatica, è idonea solo se è disponibile un campione di tessuto FFPE archiviato (o almeno 20 vetrini non colorati, appena tagliati ai fini dello studio) della lesione metastatica. Solo in questa situazione, i nuclei congelati/freschi non sono obbligatori.

   Nota 2: In caso di malattia metastatica de-novo, se non è possibile eseguire una biopsia di una lesione metastatica, il paziente è idoneo se è disponibile una biopsia della lesione primaria.

10. Fornitura di una biopsia diagnostica FFPE archiviata o di un campione di tumore mammario primario chirurgico (o almeno 20 vetrini non colorati, appena tagliati ai fini dello studio).

    Nota: in caso di trattamento neoadiuvante (prima dell'intervento chirurgico), è preferibile la biopsia diagnostica.

11. Sono trascorsi almeno 6 mesi tra il completamento del trattamento con intento curativo (ad es., la data dell'intervento chirurgico per tumore mammario primario o la data dell'ultima somministrazione di chemioterapia adiuvante, a seconda di quale si sia verificata per ultima) e la prima recidiva di malattia locale o a distanza documentata (NOTA: non applicabile per malattia metastatica de-novo)
12. Almeno una malattia misurabile basata su RECIST v1.1. Le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili, se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni

13. Adeguata funzione degli organi:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl (senza l'aggiunta di fattori di crescita)
    2. Piastrine [PLT] ≥ 100000/μl (senza l'aggiunta di fattori di crescita/trasfusioni precedenti)
    3. Emoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl (senza l'aggiunta di fattori di crescita/trasfusioni precedenti)
    4. Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto. Se l'eGFR è inferiore a 60 ml/min, è possibile eseguire una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore per escludere una sottostima dell'eGFR.
    5. Bilirubina sierica totale (TBL) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert, nel qual caso è accettabile fino a 3 x ULN
    6. Aspartato e alanina aminotransferasi (AST/ALT) ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    7. Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
14. Performance status (PS) di 0 o 1 sulla scala ECOG Performance
15. I soggetti di sesso femminile in età fertile (FSCP) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (dettagliato nella sezione 6.6 del protocollo) per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. FSCP deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. FSCP sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per almeno 1 anno.
16. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
17. Assenza di qualsiasi malattia concomitante che precluderebbe la valutazione della sicurezza
18. Accordo per la fornitura di campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca
19. Il consenso informato scritto deve essere fornito secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali prima dell'arruolamento del paziente
20. Applicabile solo alla Francia: affiliato al sistema di previdenza sociale francese

Criteri di esclusione:

1. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

2. Trattamento in corso o precedente con farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC
3. Qualsiasi vaccino vivo attenuato somministrato entro 28 giorni prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
4. Trattamento quotidiano cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (è consentito l'uso occasionale per il sollievo sintomatico di condizioni mediche, ad esempio mal di testa, febbre)

5. Infezione attiva inclusa

   1. Tubercolosi (TB) (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale)
   2. Epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg).
   3. Epatite C. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
   4. Virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi).
6. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici, inclusi ma non limitati a, interferone (IFN)-alfa, IFN-beta, interleuchina (IL)-2, citochine IL-2 coniugate entro 42 giorni o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo , prima della proiezione
7. Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 incluso durvalumab, anti-citotossici molecola T-associata ai linfociti-4), anticorpi anti-CD73, antagonisti del recettore dell'adenosina A2A o trattamento precedente con agonisti CD137/agonisti OX-40 o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati alla costimolazione delle cellule T o altre terapie immunomodulatorie
8. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
9. Reazioni di ipersensibilità note ai farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti, premedicazioni (acetaminofene/paracetamolo, difenidramina o antistaminico equivalente e metilprednisolone o glucocorticoide equivalente) e ad altri composti contenenti platino

10. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa.

    I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate con trattamento locale (radiochirurgia stereotassica o radioterapia dell'intero cervello) possono partecipare a condizione che abbiano metastasi cerebrali stabili su una recente risonanza magnetica cerebrale (eseguita durante le 2 settimane precedenti l'inclusione) e abbiano una malattia misurabile al di fuori del SNC.

    Nota: le metastasi cerebrali note sono considerate attive (e non idonee per la sperimentazione), se è applicabile uno dei seguenti criteri:

    1. L'imaging cerebrale recente dimostra la progressione delle lesioni esistenti e/o la comparsa di nuove
    2. I sintomi neurologici attribuiti alle metastasi cerebrali non sono tornati al basale
    3. Gli steroidi sono stati utilizzati per la gestione dei sintomi correlati alle metastasi cerebrali entro 14 giorni dall'arruolamento
    4. Completamento della terapia locale per le metastasi cerebrali entro 28 giorni dall'arruolamento
11. Procedura chirurgica maggiore (come definita dal ricercatore principale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

12. Malattie intercorrenti incontrollate, incluse ma non limitate a,

    1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca. I pazienti precedentemente trattati con antracicline sono idonei se un esame cardiaco recente (<6 mesi) ha dimostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra normale (LVEF≥50%).
    2. Malattia polmonare interstiziale
    3. Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea
    4. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

13. Condizioni mediche passate, tra cui,

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV
    2. Infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'arruolamento,
    3. Trombosi venosa profonda (TVP) o evento tromboembolico nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
    4. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio che richiede terapia medica
    5. Processo infiammatorio intra-addominale negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento come, ma non limitato a, diverticolite, ulcera peptica o colite
    6. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva
    7. - Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e di basso potenziale rischio di recidiva, cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia, carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
    8. Stato post trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Applicabile solo alla Francia: persone vulnerabili ai sensi dell'articolo L.1121-6 del Codice di sanità pubblica, adulti soggetti a una misura di protezione legale o impossibilitati a esprimere il proprio consenso ai sensi dell'articolo L.1121-8 del Codice di sanità pubblica Codice Sanitario