Paclitaxel + Carboplatin + Durvalumab med eller uden Oleclumab til tidligere ubehandlet lokalt tilbagevendende inoperabel eller metastatisk TNBC (SYNERGY)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Kvinde
3. Forventet levetid på mindst 12 uger
4. Kropsvægt over 35 kg
5. Det lokalt tilbagevendende eller metastatiske tilbagefald skal være histologisk bekræftet TNBC hos patienter, der ikke tidligere er behandlet med systemisk behandling, og som ikke kan behandles med kurativ hensigt. Nydiagnosticerede patienter med de-novo metastatisk sygdom er kvalificerede
6. Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) negativitet (< 1 % positive farvning af celler i den invasive tumor) bestemt lokalt ved hjælp af IHC i henhold til ASCO/CAP-kriterier
7. Human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) negativitet (negativ IHC-farvning [score 0 eller 1] eller negativ fluorescens in situ hybridisering [FISH] baseret på ASCO/CAP retningslinjerne og anbefalingerne) og bestemt lokalt59 Bemærk: Patienter, der oprindeligt blev diagnosticeret med hormonreceptor -positive og/eller HER2-positive brystkræft ELLER de novo metastaserende patienter med en primær tumorhormonreceptor-positiv (svag positivitet eller ER-negativitet og PR-positivitet), der anses for ikke-klinisk relevante, er kvalificerede, hvis tumorbiopsien opnået fra et lokalt tilbagefald eller fjernt metastasested bekræfter TNBC-sygdommen.
8. Bekræftet tumor PD-L1 og CD73 IHC vurdering som dokumenteret gennem central testning af en repræsentativ tumorvævsprøve til stratificeringsformål (kun til fase II)

9. Tilvejebringelse af tilbagevendende/metastatiske vævsprøver fra resektioner, kerne-nålebiopsier eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier:

   • mindst 1 FFPE [Formalin-fikseret paraffin-indlejret] tumorvæv og 1 frossen kerne som en prioritet, hvis det er muligt, skal der også indsamles 2 yderligere friske tumorvævskerner)
   • Finnålsaspiration (FNA) (defineret som prøver, der ikke bevarer vævsarkitektur og giver cellesuspension og/eller udstrygninger), børstning og cellepelleter fra cytologiprøver er ikke acceptable.

   Note 1: Hvis patienten lige har udført en metastatisk læsionsbiopsi, er hun kun berettiget, hvis en arkiveret FFPE-vævsprøve (eller mindst 20 ufarvede objektglas, friskskåret til undersøgelsens formål) af den metastatiske læsion er tilgængelig. Kun i denne situation er frosne/friske kerner ikke obligatoriske.

   Note 2: I tilfælde af en de-novo metastatisk sygdom, hvis en biopsi af en metastatisk læsion ikke er mulig, er patienten berettiget, hvis en biopsi af den primære læsion er tilgængelig.

10. Levering af en arkiveret FFPE diagnostisk biopsi eller kirurgisk primær brysttumorprøve (eller mindst 20 ufarvede objektglas, friskskåret til undersøgelsens formål).

    Bemærk: I tilfælde af neoadjuverende behandling (før operation) er den diagnostiske biopsi at foretrække.

11. Der gik mindst 6 måneder mellem afslutningen af ​​behandlingen med kurativ hensigt (f.eks. datoen for primær brysttumorkirurgi eller datoen for sidste adjuverende kemoterapiadministration, alt efter hvad der skete sidst) og første dokumenterede lokal eller fjern sygdomstilbagefald (BEMÆRK: ikke relevant for de-novo metastatisk sygdom)
12. Mindst én målbar sygdom baseret på RECIST v1.1. Tumorlæsioner i et tidligere bestrålet område anses for at være målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner

13. Tilstrækkelig organfunktion:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μl (uden tilsætning af vækstfaktorer)
    2. Blodplader [PLT] ≥ 100000/μl (uden tilføjelse af vækstfaktorer/tidligere transfusioner)
    3. Hæmoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl (uden tilsætning af vækstfaktorer/forudgående transfusioner)
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 60 ml/min som beregnet ved hjælp af metodestandarden for institutionen. Hvis eGFR er lavere end 60 ml/min, kan en 24-timers urin-kreatininclearance udføres for at udelukke en undervurdering af eGFR.
    5. Total serum bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen har dokumenteret Gilbert syndrom, i hvilket tilfælde op til 3 x ULN er acceptabelt
    6. Aspartat- og alaninaminotransferase (AST/ALT) ≤ 2,5 x ULN, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 x ULN
    7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe INR og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
14. Ydelsesstatus (PS) på 0 eller 1 på ECOG Performance-skalaen
15. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (FSCP) skal være villige til at bruge én yderst effektiv præventionsmetode (detaljeret i protokol afsnit 6.6.) i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration. FSCP skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 28 dage før behandlingsstart. FSCP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i mindst 1 år.
16. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
17. Fravær af nogen samtidig sygdom, der ville udelukke vurderingen af ​​sikkerheden
18. Aftale om at levere vævs- og blodprøver til forskningsformål
19. Skriftligt informeret samtykke skal gives i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler før patientindskrivning
20. Gælder kun for Frankrig: Tilsluttet det franske socialsikringssystem

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

2. Nuværende eller tidligere behandling med immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før tilmelding. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning
3. Enhver levende, svækket vaccine administreret inden for 28 dage før tilmelding eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
4. Kronisk daglig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) (lejlighedsvis brug til symptomatisk lindring af medicinske tilstande, for eksempel hovedpine, feber er tilladt)

5. Aktiv infektion inkl

   1. Tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
   2. Hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
   3. Hepatitis C. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
   4. Humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).
6. Behandling med systemiske immunstimulerende midler, herunder, men ikke begrænset til, interferon (IFN)-alfa, IFN-beta, interleukin (IL)-2, konjugerede IL-2 cytokiner inden for 42 dage eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst før screening
7. Tidligere behandling med immun checkpoint-hæmmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1 inklusive durvalumab, anti-Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret molekyle-4), anti-CD73-antistoffer, adenosin A2A-receptorantagonister eller forudgående behandling med CD137-agonister/OX-40-agonister eller evt. andet antistof eller lægemiddel målrettet T-celle co-stimulering eller andre immunmodulerende terapier
8. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
9. Kendte overfølsomhedsreaktioner over for undersøgelseslægemidlerne eller over for et eller flere af hjælpestofferne, præmedicinering (acetaminophen/paracetamol, diphenhydramin eller tilsvarende antihistamin og methylprednisolon eller tilsvarende glukokortikoid) og over for andre platinholdige forbindelser

10. Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

    Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser med lokal behandling (stereotaktisk strålekirurgi eller helhjernestrålebehandling) kan deltage, forudsat at de har stabile hjernemetastaser på en nylig hjerne-MRI (udført i løbet af de 2 uger forud for inklusion) og har målbar sygdom uden for CNS.

    Bemærk: Kendte hjernemetastaser anses for at være aktive (og ikke kvalificerede til forsøg), hvis et af følgende kriterier er gældende:

    1. Nylig hjernescanning viser progression af eksisterende og/eller fremkomst af nye læsioner
    2. Neurologiske symptomer tilskrevet hjernemetastaser er ikke vendt tilbage til baseline
    3. Steroider blev brugt til behandling af symptomer relateret til hjernemetastaser inden for 14 dage efter tilmelding
    4. Afslutning af lokal terapi for hjernemetastaser inden for 28 dage efter tilmelding
11. Større kirurgisk indgreb (som defineret af den primære investigator) inden for 28 dage før tilmelding. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

12. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder men ikke begrænset til,

    1. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med antracykliner, er berettigede, hvis et nyligt hjertearbejde (< 6 måneder) viste en normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF≥50%).
    2. Interstitiel lungesygdom
    3. Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré
    4. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

13. Tidligere medicinske tilstande, herunder

    1. Klasse II-IV kongestiv hjerteinsufficiens
    2. Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før tilmelding,
    3. Dyb venetrombose (DVT) eller tromboembolisk hændelse inden for 12 måneder før indskrivning
    4. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald, der kræver medicinsk behandling
    5. Intraabdominal inflammatorisk proces inden for de sidste 12 måneder før tilmelding, såsom, men ikke begrænset til, diverticulitis, mavesår eller colitis
    6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis
    7. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv, tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom, tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
    8. Status efter allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
14. Gravide eller ammende kvinder.
15. Gælder kun for Frankrig: Sårbare personer i henhold til artikel L.1121-6 i folkesundhedsloven, voksne, der er genstand for en retsbeskyttelsesforanstaltning eller ude af stand til at udtrykke deres samtykke i henhold til artikel L.1121-8 i offentligheden Sundhedskodeks