Paklitakseli + karboplatiini + durvalumabi oleklumabin kanssa tai ilman sitä aiemmin hoitamattomaan paikallisesti toistuvaan leikkauskelvottomaan tai metastaattiseen TNBC:hen (SYNERGY)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta
2. Nainen
3. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
4. Kehon paino yli 35 kg
5. Paikallisesti toistuva tai metastaattinen uusiutuminen on vahvistettava histologisesti TNBC:llä potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu systeemisellä hoidolla ja joita ei voida hoitaa parantavalla tarkoituksella. Vasta diagnosoidut potilaat, joilla on de-novo metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia
6. Estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PR) negatiivisuus (< 1 % positiivisia värjäytyviä soluja invasiivisessa kasvaimessa) määritetty paikallisesti käyttäen IHC:tä ASCO/CAP-kriteerien mukaan
7. Ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) negatiivisuus (negatiivinen IHC-värjäys [pisteet 0 tai 1] tai negatiivinen fluoresenssi in situ -hybridisaatio [FISH] ASCO/CAP-ohjeiden ja suositusten perusteella) ja määritetty paikallisesti59 Huomautus: potilaat, joilla on alun perin diagnosoitu hormonireseptori -positiivinen ja/tai HER2-positiivinen rintasyöpä TAI de novo metastaattiset potilaat, joilla on primaarinen kasvainhormonireseptoripositiivinen (heikko positiivisuus tai ER-negatiivisuus ja PR-positiivisuus), joita pidetään ei-kliinisesti merkityksellisinä, ovat kelvollisia, jos kasvainbiopsia on saatu paikallisesta uusiutumisesta tai kaukainen metastaasikohta vahvistaa TNBC-taudin.
8. Vahvistettu kasvaimen PD-L1- ja CD73 IHC -arviointi dokumentoituna edustavan kasvainkudosnäytteen keskitetyllä testauksella kerrostumista varten (vain vaihe II)

9. Uusiutuvien/metastaattisten kudosnäytteiden toimittaminen resektioista, ydinneulabiopsioista tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsioista:

   • vähintään 1 FFPE [formaliinikiinteä parafiiniin upotettu] kasvainkudos ja 1 jäädytetty ydin ensisijaisesti, mikäli mahdollista, myös 2 uutta tuoretta kasvainkudosydintä tulisi kerätä)
   • Hienoneula-aspiraatio (FNA) (määritelty näytteiksi, jotka eivät säilytä kudosarkkitehtuuria eivätkä tuota solususpensiota ja/tai sivelyä), harjaus ja solupelletit sytologisista näytteistä eivät ole hyväksyttäviä.

   Huomautus 1: Jos potilas on juuri tehnyt metastaattisen leesion biopsian, hän on kelvollinen vain, jos etäpesäkevauriosta on saatavilla arkistoitu FFPE-kudosnäyte (tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia, jotka on leikattu juuri tutkimusta varten). Vain tässä tilanteessa jäädytetyt/tuoreet ytimet eivät ole pakollisia.

   Huomautus 2: Jos kyseessä on de-novo metastaattinen sairaus, jos biopsia metastaattisesta leesiosta ei ole mahdollista, potilas on kelvollinen, jos biopsia primaarisesta vauriosta on saatavilla.

10. Arkistoidun diagnostisen FFPE-biopsian tai kirurgisen primaarisen rintakasvainnäytteen toimittaminen (tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia, juuri leikattu tutkimusta varten).

    Huomautus: Jos kyseessä on neoadjuvanttihoito (ennen leikkausta), diagnostinen biopsia on parempi.

11. Vähintään 6 kuukautta on kulunut parantavan hoidon päättymisen (esim. primaarisen rintakasvainleikkauksen päivämäärä tai viimeinen adjuvanttikemoterapian päivämäärä sen mukaan, kumpi tapahtui viimeksi) ja ensimmäisen dokumentoidun paikallisen tai etäisen taudin uusiutumisen välillä (HUOM: ei koske de novo metastaattinen sairaus)
12. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n perusteella. Kasvainvauriot aiemmin säteilytetyllä alueella katsotaan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä

13. Riittävä elimen toiminta:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/μl (ilman kasvutekijöiden lisäystä)
    2. Verihiutaleet [PLT] ≥ 100000/μl (ilman kasvutekijöiden lisäystä/aikaisempaa verensiirtoa)
    3. Hemoglobiini (Hb) ≥ 10 g/dl (ilman kasvutekijöiden lisäystä/aiempia verensiirtoja)
    4. Kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min laskettuna laitoksen menetelmästandardilla. Jos eGFR on alle 60 ml/min, voidaan suorittaa 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma eGFR:n aliarvioinnin poissulkemiseksi.
    5. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBL) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilöllä ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, jolloin jopa 3 x ULN on hyväksyttävä
    6. Aspartaatti- ja alaniiniaminotransferaasi (AST/ALT) ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
    7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ovat terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan
14. Suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1 ECOG Performance -asteikolla
15. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (FSCP) on oltava valmiita käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (yksityiskohtaisesti protokollan kohdassa 6.6) tutkimuksen ajan 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. FSCP:lle on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. FSCP:llä tarkoitetaan niitä, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään vuoden ajan.
16. Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
17. Samanaikaisen sairauden puuttuminen, joka estäisi turvallisuuden arvioinnin
18. Sopimus kudos- ja verinäytteiden toimittamisesta tutkimustarkoituksiin
19. Kirjallinen tietoinen suostumus on annettava ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti ennen potilaan rekisteröintiä
20. Koskee vain Ranskaa: Liittyy Ranskan sosiaaliturvajärjestelmään

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

2. Nykyinen tai aikaisempi hoito immunosuppressiivisella lääkkeellä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
   2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys
3. Mikä tahansa elävä, heikennetty rokote, joka on annettu 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai oletettua, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana
4. Krooninen päivittäinen hoito steroideihin kuulumattomilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID) (satunnainen käyttö sairauksien, kuten päänsäryn, kuumeen, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittu)

5. Aktiivinen infektio mukaan lukien

   1. Tuberkuloosi (TB) (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiografiset löydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti)
   2. Hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
   3. Hepatiitti C. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
   4. Ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet).
6. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni (IFN)-alfa, IFN-beeta, interleukiini (IL)-2, konjugoidut IL-2-sytokiinit 42 päivän tai lääkkeen viiden puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi , ennen seulontaa
7. Aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, mukaan lukien durvalumabi, anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiin liittyvä molekyyli-4), anti-CD73-vasta-aineet, adenosiini A2A -reseptorin antagonistit tai aikaisempi hoito CD137-agonisteilla/OX-40-agonisteilla tai millä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu T-solujen yhteisstimulaatioon tai muihin immunomoduloiviin hoitoihin
8. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä
9. Tunnetut yliherkkyysreaktiot tutkimuslääkkeille tai jollekin apuaineista, esilääkkeistä (asetaminofeeni/parasetamoli, difenhydramiini tai vastaava antihistamiini ja metyyliprednisoloni tai vastaava glukokortikoidi) ja muille platinaa sisältäville yhdisteille

10. Hoitamattomat keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus.

    Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä paikallisella hoidolla (stereotaktinen radiokirurgia tai kokoaivojen sädehoito), voivat osallistua, jos heillä on vakaat aivometastaasit äskettäin tehdyssä aivojen MRI-tutkimuksessa (suoritettu 2 viikkoa ennen sisällyttämistä) ja heillä on mitattavissa oleva keskushermoston ulkopuolella oleva sairaus.

    Huomautus: Tunnettuja aivometastaaseja pidetään aktiivisina (eikä kelvollisia kokeeseen), jos jokin seuraavista kriteereistä on sovellettavissa:

    1. Viimeaikainen aivokuvaus osoittaa olemassa olevien leesioiden etenemisen ja/tai uusien leesioiden ilmaantumisen
    2. Aivometastaaseista johtuvat neurologiset oireet eivät ole palanneet lähtötasolle
    3. Steroideja käytettiin aivometastaaseihin liittyvien oireiden hallintaan 14 päivän sisällä ilmoittautumisesta
    4. Paikallinen aivoetastaasien hoito on saatettu päätökseen 28 päivän kuluessa ilmoittautumisesta
11. Suuri kirurginen toimenpide (päätutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

12. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen,

    1. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö. Aiemmin antrasykliineillä hoidetut potilaat ovat kelvollisia, jos äskettäin suoritetussa sydämen tarkastuksessa (< 6 kuukautta) havaittiin normaali vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF≥50 %).
    2. Interstitiaalinen keuhkosairaus
    3. Vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli
    4. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

13. Aiemmat sairaudet, mukaan lukien

    1. Luokat II-IV sydämen vajaatoiminta
    2. sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista,
    3. Syvä laskimotromboosi (DVT) tai tromboembolinen tapahtuma 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
    4. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa
    5. Vatsansisäinen tulehdusprosessi viimeisten 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, kuten, mutta ei rajoittuen, divertikuliitti, peptinen haavatauti tai koliitti
    6. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta
    7. Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuinen syöpä, paitsi pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jolla on alhainen uusiutumisriski, asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä sairaudesta, riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
    8. Tila allogeenisen luuydinsiirron tai kiinteän elinsiirron jälkeen
14. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
15. Koskee vain Ranskaa: Kansanterveyslain pykälän L.1121-6 mukaiset haavoittuvassa asemassa olevat henkilöt, aikuiset, jotka ovat oikeudellisen suojelutoimenpiteen kohteena tai jotka eivät voi ilmaista suostumustaan ​​Yleisön artiklan L.1121-8 mukaisesti Terveyskoodi