Paclitaxel + Carboplatin + Durvalumab mit oder ohne Oleclumab bei zuvor unbehandeltem lokal rezidivierendem inoperablem oder metastasiertem TNBC (SYNERGY)

Einschlusskriterien:

1. Alter von ≥ 18 Jahren
2. Weiblich
3. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
4. Körpergewicht über 35kg
5. Das lokal rezidivierende oder metastasierende Rezidiv muss ein histologisch bestätigtes TNBC bei Patienten sein, die zuvor nicht mit einer systemischen Behandlung behandelt wurden und die nicht mit kurativer Absicht behandelt werden können. Neu diagnostizierte Patienten mit De-novo-Metastasen sind geeignet
6. Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-Negativität (< 1 % positiv gefärbte Zellen im invasiven Tumor), lokal bestimmt mit IHC gemäß ASCO/CAP-Kriterien
7. Negativität des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) (negative IHC-Färbung [Punktzahl 0 oder 1] oder negative Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] basierend auf den ASCO/CAP-Richtlinien und -Empfehlungen) und lokal bestimmt59 Hinweis: Patienten, bei denen anfänglich ein Hormonrezeptor diagnostiziert wurde -positiver und/oder HER2-positiver Brustkrebs ODER de novo metastasierte Patienten mit einem primären Hormonrezeptor-positiven Tumor (schwache Positivität oder ER-Negativität und PR-Positivität), die als nicht klinisch relevant angesehen werden, sind förderfähig, wenn die Tumorbiopsie aus einem Lokalrezidiv stammt oder entfernter Metastasierungsstelle bestätigt die TNBC-Erkrankung.
8. Bestätigte Tumor-PD-L1- und CD73-IHC-Bewertung, dokumentiert durch zentrales Testen einer repräsentativen Tumorgewebeprobe für Stratifizierungszwecke (nur für Phase II)

9. Bereitstellung von Rezidiv-/Metastasen-Gewebeproben aus Resektionen, Stanzbiopsien oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien:

   • mindestens 1 FFPE [Formalin-Fixiertes Paraffin-eingebettetes] Tumorgewebe und 1 Gefrierstanze vorrangig, wenn möglich sollten auch 2 zusätzliche frische Tumorgewebestanzen entnommen werden)
   • Feinnadelaspiration (FNA) (definiert als Proben, die die Gewebearchitektur nicht erhalten und Zellsuspensionen und/oder Abstriche ergeben), Bürsten und Zellpellets aus zytologischen Proben sind nicht akzeptabel.

   Hinweis 1: Wenn die Patientin gerade eine Metastasenbiopsie durchgeführt hat, ist sie nur geeignet, wenn eine archivierte FFPE-Gewebeprobe (oder mindestens 20 ungefärbte Schnitte, frisch für die Zwecke der Studie geschnitten) der metastatischen Läsion verfügbar ist. Nur in dieser Situation sind gefrorene/frische Bohrkerne nicht zwingend erforderlich.

   Anmerkung 2: Im Falle einer De-novo-Metastasierung, wenn eine Biopsie einer metastatischen Läsion nicht durchführbar ist, kommt der Patient in Frage, wenn eine Biopsie der primären Läsion verfügbar ist.

10. Bereitstellung einer archivierten diagnostischen FFPE-Biopsie oder einer chirurgischen primären Brusttumorprobe (oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger, die für die Zwecke der Studie frisch geschnitten wurden).

    Hinweis: Bei neoadjuvanter Behandlung (vor der Operation) ist die diagnostische Biopsie vorzuziehen.

11. Zwischen dem Abschluss der Behandlung mit kurativer Absicht (z. B. dem Datum der Operation des primären Brusttumors oder dem Datum der letzten adjuvanten Chemotherapie, je nachdem, was zuletzt auftrat) und dem ersten dokumentierten lokalen oder entfernten Wiederauftreten der Krankheit sind mindestens 6 Monate vergangen (HINWEIS: gilt nicht für De-novo-metastasierende Erkrankung)
12. Mindestens eine messbare Krankheit basierend auf RECIST v1.1. Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde

13. Ausreichende Organfunktion:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl (ohne Zugabe von Wachstumsfaktoren)
    2. Thrombozyten [PLT] ≥ 100000/μl (ohne Zugabe von Wachstumsfaktoren/vorherige Transfusionen)
    3. Hämoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl (ohne Zugabe von Wachstumsfaktoren/vorherige Transfusionen)
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min, berechnet nach dem Standardverfahren der Einrichtung. Wenn die eGFR unter 60 ml/min liegt, kann eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance durchgeführt werden, um eine Unterschätzung der eGFR auszuschließen.
    5. Gesamtserumbilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom, in diesem Fall sind bis zu 3 x ULN akzeptabel
    6. Aspartat- und Alaninaminotransferase (AST/ALT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
14. Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (FSCP) müssen bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode (ausführlich in Abschnitt 6.6 des Protokolls) für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden. FSCP muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest durchführen lassen. FSCP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
16. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
17. Fehlen einer gleichzeitigen Krankheit, die die Bewertung der Sicherheit ausschließen würde
18. Vereinbarung zur Abgabe von Gewebe- und Blutproben zu Forschungszwecken
19. Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden
20. Gilt nur für Frankreich: Mitglied des französischen Sozialversicherungssystems

Ausschlusskriterien:

1. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

2. Aktuelle oder vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
3. Jeder attenuierte Lebendimpfstoff, der innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung verabreicht wird, oder die Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
4. Chronische tägliche Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) (gelegentliche Anwendung zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen, z. B. Kopfschmerzen, Fieber, ist erlaubt)

5. Aktive Infektion einschließlich

   1. Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst)
   2. Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
   3. Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
   4. Humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2 Antikörper).
6. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon (IFN)-alpha, IFN-beta, Interleukin (IL)-2, konjugierte IL-2-Zytokine innerhalb von 42 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist , vor dem Screening
7. Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Anti-PD-1, Anti-PD-L1 einschließlich Durvalumab, Anti-Zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Molekül-4), Anti-CD73-Antikörper, Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten oder vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten/OX-40-Agonisten oder anderen andere Antikörper oder Medikamente, die auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder andere immunmodulatorische Therapien abzielen
8. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
9. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Studienmedikamente oder einen der sonstigen Bestandteile, Prämedikation (Acetaminophen/Paracetamol, Diphenhydramin oder gleichwertiges Antihistaminikum und Methylprednisolon oder gleichwertiges Glucocorticoid) und auf andere platinhaltige Verbindungen

10. Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.

    Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen mit lokaler Behandlung (stereotaktische Radiochirurgie oder Ganzhirn-Strahlentherapie) können teilnehmen, vorausgesetzt, sie haben stabile Hirnmetastasen bei einer kürzlich durchgeführten MRT des Gehirns (durchgeführt in den 2 Wochen vor der Aufnahme) und eine messbare Erkrankung außerhalb des ZNS.

    Hinweis: Bekannte Hirnmetastasen gelten als aktiv (und nicht für eine Studie geeignet), wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

    1. Kürzlich durchgeführte Bildgebung des Gehirns zeigt das Fortschreiten bestehender und/oder das Auftreten neuer Läsionen
    2. Neurologische Symptome, die Hirnmetastasen zugeschrieben werden, sind nicht zum Ausgangswert zurückgekehrt
    3. Steroide wurden zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung verwendet
    4. Abschluss der lokalen Therapie für Hirnmetastasen innerhalb von 28 Tagen nach Einschreibung
11. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Hauptprüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

12. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,

    1. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen. Patienten, die zuvor mit Anthrazyklinen behandelt wurden, kommen in Frage, wenn eine kürzlich durchgeführte Herzuntersuchung (< 6 Monate) eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF ≥ 50 %) zeigte.
    2. Interstitielle Lungenerkrankung
    3. Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall
    4. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

13. Frühere Erkrankungen, einschließlich

    1. Herzinsuffizienz der Klasse II-IV
    2. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Einschreibung,
    3. Tiefe Venenthrombose (TVT) oder thromboembolisches Ereignis innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
    4. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken, die eine medizinische Therapie erfordern
    5. Intraabdomineller entzündlicher Prozess innerhalb der letzten 12 Monate vor der Einschreibung, wie, aber nicht beschränkt auf, Divertikulitis, Magengeschwüre oder Colitis
    6. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis
    7. Anamnese einer anderen primären Malignität, außer einer mit kurativer Absicht behandelten Malignität und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten, angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung, adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    8. Status nach allogener Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe
14. Schwangere oder stillende Frauen.
15. Gilt nur für Frankreich: Gefährdete Personen gemäß Artikel L.1121-6 des Gesetzes über die öffentliche Gesundheit, Erwachsene, die Gegenstand einer gesetzlichen Schutzmaßnahme sind oder ihre Zustimmung gemäß Artikel L.1121-8 der Öffentlichkeit nicht ausdrücken können Gesundheitskodex