Buňky C7R-GD2.CART pro pacienty s relapsem nebo refrakterním neuroblastomem a jinými GD2 pozitivními rakovinami (GAIL-N)
Fáze I studie autologních T lymfocytů exprimujících GD2-specifický chimérický antigen a konstitutivně aktivní IL-7 receptory pro léčbu pacientů s relapsem nebo refrakterním neuroblastomem a jinými GD2 pozitivními solidními rakovinami (GAIL-N)
Tato studie je určena pacientům s neuroblastomem, sarkomem, uveálním melanomem, rakovinou prsu nebo jinou rakovinou, která exprimuje látku na rakovinných buňkách zvanou GD2. Rakovina se po léčbě buď vrátila, nebo na léčbu nereagovala. Vzhledem k tomu, že v současné době neexistuje žádná standardní léčba, jsou pacienti požádáni, aby se dobrovolně zúčastnili výzkumné studie genového přenosu pomocí speciálních imunitních buněk nazývaných T buňky. T buňky jsou typem bílých krvinek, které pomáhají tělu bojovat s infekcí.
Tělo má různé způsoby, jak bojovat s infekcí a nemocí. Žádný způsob se nezdá být ideální pro boj s rakovinou. Tato výzkumná studie kombinuje dva různé způsoby boje proti rakovině: protilátky a T buňky. K léčbě pacientů s rakovinou byly použity protilátky i T buňky. Prokázaly slibné výsledky, ale nebyly dostatečně silné, aby vyléčily většinu pacientů.
Z předchozího výzkumu jsme zjistili, že můžeme do T buněk vložit nový gen, který je přiměje rozpoznat rakovinné buňky a zabít je. V naší poslední klinické studii jsme vytvořili gen zvaný chimérický antigenní receptor (CAR) z protilátky, která rozpoznává GD2, látku nacházející se téměř na všech neuroblastomových buňkách (GD2-CAR). Tento gen jsme vložili do vlastních T buněk pacientů a vrátili je 11 pacientům s neuroblastomem. Viděli jsme, že buňky chvíli rostly, ale po 2 týdnech začaly z krve mizet. Myslíme si, že pokud jsou T buňky schopny vydržet déle, mohou mít větší šanci zabít GD2 pozitivní nádorové buňky.
Proto v této studii přidáme do GD2 T buněk nový gen, který může způsobit, že buňky budou žít déle. T buňky potřebují k přežití látky zvané cytokiny a buňky nemusí po infuzi dostat dostatek cytokinů. Přidali jsme gen C7R, který buňkám poskytuje stálý přísun cytokinů a pomáhá jim přežít delší dobu.
V jiných studiích využívajících T buňky výzkumníci zjistili, že podávání chemoterapie před infuzí T buněk může zlepšit dobu, po kterou T buňky zůstávají v těle, a tím i účinek, který mohou mít T buňky. To se nazývá lymfodeplece a myslíme si, že to umožní T buňkám expandovat a zůstat déle v těle a potenciálně účinněji zabíjet rakovinné buňky.
GD2-C7R T buňky jsou testovaným produktem, který není schválen Food and Drug Administration.
Účelem této studie je najít největší bezpečnou dávku GD2-C7R T buněk a také vyhodnotit, jak dlouho mohou být detekovány v krvi a jaký mají vliv na rakovinu.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pro přípravu T-buněk (GD2-C7R T-buňky) výzkumní pracovníci odeberou pacientovi trochu krve. Budeme pěstovat GD2.C7R T buňky infikováním T buněk retrovirovým vektorem (speciální virus, který může přenést nový gen do buněk) obsahujícím jeden gen, který dokáže rozpoznat a zabít rakovinné buňky (GD2.CAR) a nový gen C7R, který těmto buňkám pomůže přežít déle. Poté, co byly nové geny vloženy do T buněk, budou buňky testovány, aby se zajistilo, že zabíjejí GD2-pozitivní rakovinné buňky.
Protože buňky pěstujeme v laboratoři, budeme také muset odebrat krev, abychom otestovali infekční viry, jako je hepatitida a HIV (virus, který způsobuje AIDS), a také požádáme pacienty, aby vyplnili dotazník, který dostaneme do krve. dárců.
Vytvořené buňky budou zmrazeny a uloženy, aby je mohli vrátit pacientovi. Protože pacienti dostanou buňky s novým genem, budou pacienti sledováni celkem 15 let, aby se zjistilo, zda se nevyskytují nějaké dlouhodobé vedlejší účinky přenosu genu.
Pacientům bude přidělena dávka GD2-C7R T buněk. Přiřazená dávka buněk je založena na tělesné hmotnosti a výšce.
V této studii budou pacienti dostávat buňky GD2-C7R a mohou také dostávat cyklofosfamid a fludarabin. Tyto dva léky jsou standardní chemoterapeutické léky a mohou být podávány před T lymfocyty, aby po jejich podání vytvořily prostor v krvi pro růst T lymfocytů.
Pokud pacient dostává cyklofosfamid a fludarabin, budou tyto léky podávány intravenózně (prostřednictvím i.v. jehla zavedena do žíly nebo centrální linie) po dobu 2 dnů a poté třetí den samotný fludarabin.
Pacientovi bude podána injekce T-buněk GD2-C7R do žíly prostřednictvím IV linie v přidělené dávce. Před přijetím infuze T buněk může být pacientovi podána dávka Benadrylu (difenhydramin) a Tylenolu (acetaminofen). Infuze bude trvat 1 až 10 minut. Poté budeme pacienta v ambulanci sledovat asi 3 hodiny. Pokud infuzi snášíte bez závažných vedlejších účinků, můžete dostat další infuzi o týden později. V tomto případě budou obě infuze považovány za součást jedné dávky. Léčbu poskytne Centrum pro buněčnou a genovou terapii v Texaské dětské nemocnici nebo Houstonské metodistické nemocnici. Pacient může muset zůstat v Houstonu až 4 týdny po infuzi, abychom mohli sledovat nežádoucí účinky.
Pacient bude mít následné návštěvy po infuzi T buněk v týdnech 1, 2, 4, 6 a 8, poté v měsících 3, 6, 9 a 12 a poté dvakrát ročně po dobu dalších 4 let a ročně na dalších 10 let celkem na 15 let. Pacient bude mít také plánovaná hodnocení onemocnění po injekci T-buněk v týdnu 6 a poté podle klinické potřeby.
Po přehodnocení onemocnění, pokud se pacientova nemoc nezhoršila nebo pokud se v budoucnu zdá, že by pro pacienta mohl mít prospěch A pacient neměl závažný vedlejší účinek způsobený infuzí GD2-C7R T buněk, pacient mohou být způsobilí pro příjem jedné další dávky svých T buněk. Dávka bude na stejné úrovni jako při první infuzi s odstupem nejméně 6 týdnů, abychom se mohli ujistit, že pacient nemá žádné závažné vedlejší účinky mezi infuzemi. Druhá dávka se může skládat opět ze dvou infuzí, pokud jste s první dávkou dostali dvě infuze. Pokud pacient dostane další dávku T-buněk GD2-C7R, bude muset zůstat v Houstonu až 4 týdny po infuzi, abychom mohli sledovat nežádoucí účinky.
Lékařské testy před léčbou...
Před léčbou pacient podstoupí řadu standardních lékařských testů:
- Fyzikální zkouška
- Krevní testy pro měření krevních buněk, funkce ledvin a jater
- Měření nádoru rutinními zobrazovacími studiemi a/nebo hodnocením kostní dřeně. Použijeme zobrazovací studie, které byly použity v minulosti k nejlepšímu posouzení nádoru (počítačový tomogram (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) a pozitronová emisní tomografie (PET/CT), kostní sken a/nebo MIBG sken )
- Testy funkce plic (PFT), abyste zjistili, jak dobře fungují vaše plíce
Lékařské testy během léčby a po léčbě –
Pacient dostane standardní lékařské testy, když dostává infuze a poté:
- Fyzikální zkoušky
- Krevní testy pro měření krevních buněk, funkce ledvin a jater
- Měření nádoru pomocí rutinních zobrazovacích studií a/nebo hodnocení kostní dřeně 6 týdnů po infuzi (pokud kostní dřeň vykazovala nádor před infuzí).
Chcete-li se dozvědět více o tom, jak GD2-C7R T buňky fungují a jak dlouho vydrží v těle, bude odebráno dodatečné množství krve v den zahájení chemoterapie, v den infuze (infuzí) T buněk a na konci infuze (infuzí) T-buněk, 1, 2, 4, 6 a 8 týdnů po infuzi (infuzích) T-buněk a každé 3 měsíce po dobu 1. roku, každých 6 měsíců po dobu dalších 4 let a ročně po dobu následujících 10 let. Množství odebrané krve bude založeno na hmotnosti s maximálně 60 ml (12 čajových lžiček) krve, které lze získat najednou. U dětí nebude celkové množství odebrané krve větší než 3 ml (méně než 1 čajová lžička) na 1 kg tělesné hmotnosti v kterýkoli den. Tento objem je považován za bezpečný, ale může být snížen, pokud je pacient anemický (má nízký počet červených krvinek).
Pokud se během výše uvedených časových bodů v krvi pacienta naleznou určité množství T-buněk GD2-C7R, může být nutné odebrat dalších 5 ml (asi 1 čajovou lžičku) krve pro další testování.
Pokud má pacient zákrok, při kterém se odebírají vzorky nádoru, jako je opakované vyšetření kostní dřeně nebo biopsie nádoru, požádáme o použití vzorku pro výzkumné účely.
Pacientovi bude poskytnuta podpůrná péče v případě jakékoli akutní nebo chronické toxicity, včetně krevních složek nebo antibiotik, a případně další intervence.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zahrnutí zakázek:
Hodnotitelný neuroblastom s přetrvávajícím nebo recidivujícím onemocněním
- Recidivující onemocnění po dokončení agresivní multidrogové frontové terapie.
- Progresivní onemocnění během agresivní multidrogové frontline terapie.
- Primární rezistentní/refrakterní onemocnění (méně než částečná odpověď podle INRC) zjištěné na konci alespoň 4 cyklů agresivní vícelékové indukční chemoterapie na standardním vysoce rizikovém léčebném protokolu nebo podle něj
NEBO Recidivující nebo refrakterní osteosarkom nereagující na standardní léčbu
NEBO Pacienti s diagnózou GD2 pozitivního metastatického uveálního melanomu a progredovali po alespoň jedné předchozí systémové léčbě
OR GD2 pozitivní karcinom prsu s metastatickým nebo lokálně recidivujícím neresekovatelným karcinomem prsu v současnosti progredující po alespoň dvou předchozích liniích terapie v pokročilém stádiu. U pacientů s onemocněním HER2+ muselo selhat dvě nebo více různých anti-HER2 látek.
NEBO Pacienti s jinými relabujícími nebo refrakterními solidními nádory nereagujícími na standardní léčbu s potvrzenou expresí GD2 imunohistochemickým testováním.
- Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
- Karnofsky/Lansky skóre 50 % nebo vyšší
- Absence lidských protilátek proti myším (HAMA) před zařazením (pouze u pacientů, kteří byli dříve léčeni myšími protilátkami nebo se čeká na testování)
- Informovaný souhlas a souhlas (podle potřeby) získaný od rodiče/opatrovníka a dítěte
- Věk více než 1 a méně než 75 let
Kritéria pro zařazení do léčby:
Neuroblastom s přetrvávajícím nebo recidivujícím onemocněním
- Recidivující onemocnění po dokončení agresivní multidrogové frontové terapie.
- Progresivní onemocnění během agresivní multidrogové frontline terapie.
- Primární rezistentní/refrakterní onemocnění (méně než částečná odpověď podle INRC) zjištěné na závěr alespoň 4 cyklů agresivní vícelékové indukční chemoterapie na standardním vysoce rizikovém léčebném protokolu nebo podle něj.
NEBO Recidivující nebo refrakterní osteosarkom nereagující na standardní léčbu
NEBO Pacienti s diagnózou GD2 pozitivního metastatického uveálního melanomu a progredovali po alespoň jedné předchozí systémové léčbě
OR GD2 pozitivní karcinom prsu s metastatickým nebo lokálně recidivujícím neresekovatelným karcinomem prsu v současnosti progredující po alespoň dvou předchozích liniích terapie v pokročilém stádiu. U pacientů s onemocněním HER2+ muselo selhat dvě nebo více různých anti-HER2 látek.
NEBO Pacienti s jinými relabujícími nebo refrakterními solidními nádory nereagujícími na standardní léčbu s potvrzenou expresí GD2 imunohistochemickým testováním.
- Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
- Karnofsky/Lansky skóre 50 % nebo vyšší
- Pacienti musí mít ANC ≥ 500, počet krevních destiček ≥ 20 000
- Pulse Ox ≥ 90 % na vzduchu v místnosti
- AST a ALT méně než 5násobek horní hranice normálu (méně než 10násobek horní normy v případě uveálního melanomu s metastatickým onemocněním jater)
- Celkový bilirubin méně než 3násobek horní hranice normálu
- Sérový kreatinin nižší než 3násobek horní hranice normálu. Clearance kreatininu je nutná u pacientů s kreatininem vyšším než 1,5násobek horní hranice normy.
- Nejméně 4 týdny od dokončení a zotavení z akutních účinků veškeré předchozí chemoterapie. Pokud se některé účinky terapie staly chronickými (tj. trombocytopenie spojená s léčbou), pacient musí být klinicky stabilní a musí splňovat všechna ostatní kritéria způsobilosti. Udržovací léčba netestovanými perorálními antineoplastickými léky je povolena až 48 hodin před infuzí.
- Absence lidských anti-myších protilátek (HAMA) před zařazením u pacientů, kteří byli dříve léčeni myšími protilátkami
- Pacienti musí mít autologní aktivované T-buňky s ≥ 20 % exprimujícími GD2.CAR
- Informovaný souhlas a souhlas (podle potřeby) získaný od rodiče/opatrovníka a dítěte
- Věk více než 1 a méně než 75 let
Kritéria vyloučení z veřejných zakázek:
- Anamnéza přecitlivělosti na produkty obsahující myší protein (vhodní jsou pacienti, kteří prodělali desenzibilizaci a úspěšně znovu nasadili bez hypersenzitivní reakce)
- Aktivní autoimunitní onemocnění (vyžadující imunosupresivní léčbu v posledních 6 měsících)
- Primární mozkový nádor nebo známé mozkové metastázy (při hodnocení pomocí MIBG a/nebo PET, pokud je to vhodné, CT/MRI/LP není vyžadováno)
Kritéria vyloučení léčby
- V současné době dostává další zkoušené léky.
- Během 6 týdnů obdrželi jakékoli testované imunoterapie nebo inhibitory kontrolních bodů. Imunoterapie zahrnují adoptivní buněčné terapie, genové terapie a nádorové vakcíny.
- Anamnéza přecitlivělosti na přípravky obsahující myší protein (vhodní jsou pacienti, kteří podstoupili desenzibilizaci a úspěšné opětovné podání bez reakce přecitlivělosti).
- Kardiomegalie nebo bilaterální plicní infiltráty v anamnéze na rentgenovém snímku hrudníku nebo CT. Pacienti s kardiomegalií na zobrazovacích vyšetřeních však mohou být zařazeni, pokud mají do 3 týdnů od zahájení protokolární terapie vyšetření srdeční funkce (tj. ECHO nebo MUGA), které je v přijatelných mezích (LVSF>28 % nebo LVEF>50 %). Kromě toho mohou být zařazeni pacienti s bilaterálními plicními infiltráty při zobrazení, pokud léze nejsou konzistentní s aktivním neuroblastomem (tj. negativní při funkčním zobrazení pomocí PET nebo MIBG nebo podle patologického hodnocení) nebo nejsou objemné u jiných onemocnění (< 5 cm u každého léze) a pacient splňuje kritéria FiO2 (>90 % na vzduchu v místnosti). U pacientů s bilaterálními plicními infiltráty je vyžadováno základní vyšetření plicních funkcí (kromě malých dětí, které nejsou schopny vyšetření podstoupit). Pacienti se špatnou funkcí plic na základě vyšetření PFT (pacienti s FEV 1, FVC a DLCO/difuzní kapacita < 50 %) nebudou způsobilí k léčbě podle protokolu. U pacientů se střední funkcí (FEV 1, FVC a DLCO/difuzní kapacita ≥ 50 % a < 70 % předpokládaná hodnota) bude před léčbou vyžadováno vyšetření pneumologem.
- Důkaz o nádoru, který potenciálně způsobuje obstrukci dýchacích cest
- Pacientky nesmí být těhotné, kojící nebo neochotné používat antikoncepci
- Pacienti nesmí v současné době dostávat imunosupresiva, jako jsou kortikosteroidy (dávka prednisonu > 0,25 mg/kg/den nebo ekvivalent), takrolimus nebo cyklosporin
- Aktivní autoimunitní onemocnění (vyžadující imunosupresivní léčbu v posledních 6 měsících)
- Primární mozkový nádor nebo známé mozkové metastázy (při hodnocení pomocí MIBG a/nebo PET, pokud je to vhodné, CT/MRI/LP není vyžadováno)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno A: Vysoce riziková skupina pacientů s plicními metastázami
Pacienti budou léčeni 2 dávkami bez lymfodepleční chemoterapie. Budou vyhodnoceni tři pacienti a pokud bude potvrzena bezpečnost, budou pacienti léčeni další dávkou infuzí buněk C7R.GD2.CART bez lymfodepleční chemoterapie. Protokol je rozdělen na dvě ramena, vysoce rizikovou skupinu pacientů s plicními metastázami (rameno B) a standardní rizikovou skupinu všech ostatních pacientů (rameno A). Standardní rizikové rameno A zahrnuje pacienty s osteosarkomem bez plicního onemocnění. Každé rameno podstoupí samostatnou eskalaci dávky. |
Úrovně aktivní dávky: Buňka C7R-GD2.CART bez lymfodeplece (rameno A nebo rameno B) Úroveň dávky 2b = 3 x 10^7 v den 0 a den 7 Úroveň dávky 3b = 1 x 10^8 v den 0 a den 7. Dávka 7. den (+-2 dny) bude vynechána, pokud pacienti mají perzistentní CRS (stupeň 2 nebo vyšší), prodělali DLT nebo z jiných klinických důvodů podle uvážení PI. |
|
Experimentální: Rameno B: Standardní riziková skupina všech ostatních pacientů
Pacienti budou léčeni 2 dávkami bez lymfodepleční chemoterapie. Budou vyhodnoceni tři pacienti a pokud bude potvrzena bezpečnost, budou pacienti léčeni další dávkou infuzí buněk C7R.GD2.CART bez lymfodepleční chemoterapie. Protokol je rozdělen na dvě ramena, vysoce rizikovou skupinu pacientů s plicními metastázami (rameno B) a standardní rizikovou skupinu všech ostatních pacientů (rameno A). Standardní rizikové rameno A zahrnuje pacienty s osteosarkomem bez plicního onemocnění. Každé rameno podstoupí samostatnou eskalaci dávky. |
Úrovně aktivní dávky: Buňka C7R-GD2.CART bez lymfodeplece (rameno A nebo rameno B) Úroveň dávky 2b = 3 x 10^7 v den 0 a den 7 Úroveň dávky 3b = 1 x 10^8 v den 0 a den 7. Dávka 7. den (+-2 dny) bude vynechána, pokud pacienti mají perzistentní CRS (stupeň 2 nebo vyšší), prodělali DLT nebo z jiných klinických důvodů podle uvážení PI. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Určete maximální tolerovanou dávku (MTD) buněk C7R-GD2.CART
Časové okno: 4 týdny po infuzi T buněk
|
Toxicita bude hodnocena podle NCI CTCAE verze 5.0 s výjimkou CRS a neurologických toxicit, které souvisí s infuzemi T-buněk.
|
4 týdny po infuzi T buněk
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovte protinádorové odpovědi
Časové okno: 6 až 8 týdnů po infuzi T buněk
|
Počet pacientů s hodnotitelným/měřitelným onemocněním, kteří mají částečnou nebo úplnou odpověď podle standardních kritérií hodnocení onemocnění
|
6 až 8 týdnů po infuzi T buněk
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Bilal Omer, MD, Baylor College of Medicine
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Oční nemoci
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Kožní choroby
- Nemoci prsu
- Novotvary, neuroepiteliální
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Neuroendokrinní nádory
- Novotvary, pojivové a měkké tkáně
- Neuroektodermální nádory, primitivní, periferní
- Neuroektodermální nádory, primitivní
- Novotvary, kostní tkáň
- Novotvary, pojivová tkáň
- Nevi a melanomy
- Novotvary, svalová tkáň
- Myosarkom
- Novotvary oka
- Uveální onemocnění
- Melanom
- Onemocnění kůže a pojivové tkáně
- Uveální novotvary
- Novotvary prsu
- Neuroblastom
- Sarkom, Ewing
- Sarkom
- Rabdomyosarkom
- Osteosarkom
- Nádor Phyllodes
- Uveální melanom
Další identifikační čísla studie
- H-42207 GAIL-N
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .