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Cellules C7R-GD2.CART pour les patients atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire et d'autres cancers GD2 positifs (GAIL-N)

1 décembre 2023 mis à jour par: Bilal Omer, Baylor College of Medicine

Étude de phase I sur des lymphocytes T autologues exprimant un antigène chimère spécifique de GD2 et des récepteurs IL-7 constitutivement actifs pour le traitement de patients atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire et d'autres cancers solides positifs pour GD2 (GAIL-N)

Cette étude est destinée aux patients atteints de neuroblastome, de sarcome, de mélanome uvéal, de cancer du sein ou d'un autre cancer qui exprime une substance sur les cellules cancéreuses appelée GD2. Le cancer est réapparu après le traitement ou n'a pas répondu au traitement. Parce qu'il n'y a pas de traitement standard à l'heure actuelle, les patients sont invités à se porter volontaires pour une étude de recherche sur le transfert de gènes utilisant des cellules immunitaires spéciales appelées cellules T. Les lymphocytes T sont un type de globules blancs qui aident le corps à combattre les infections.

Le corps a différentes façons de combattre les infections et les maladies. Aucun moyen ne semble parfait pour lutter contre les cancers. Cette étude de recherche combine deux façons différentes de lutter contre le cancer : les anticorps et les lymphocytes T. Les anticorps et les cellules T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancers. Ils se sont montrés prometteurs mais n'ont pas été assez puissants pour guérir la plupart des patients.

Nous avons découvert, grâce à des recherches antérieures, que nous pouvons introduire un nouveau gène dans les lymphocytes T qui leur permettra de reconnaître les cellules cancéreuses et de les tuer. Lors de notre dernier essai clinique, nous avons fabriqué un gène appelé récepteur d'antigène chimérique (CAR) à partir d'un anticorps qui reconnaît GD2, une substance présente sur presque toutes les cellules de neuroblastome (GD2-CAR). Nous avons mis ce gène dans les propres cellules T des patients et les avons redonnées à 11 patients atteints de neuroblastome. Nous avons vu que les cellules se sont développées pendant un certain temps, mais ont commencé à disparaître du sang après 2 semaines. Nous pensons que si les lymphocytes T sont capables de durer plus longtemps, ils pourraient avoir de meilleures chances de tuer les cellules tumorales GD2 positives.

Par conséquent, dans cette étude, nous ajouterons un nouveau gène aux cellules T GD2 qui peut faire vivre les cellules plus longtemps. Les cellules T ont besoin de substances appelées cytokines pour survivre et les cellules peuvent ne pas recevoir suffisamment de cytokines après la perfusion. Nous avons ajouté le gène C7R qui donne aux cellules un apport constant de cytokines et les aide à survivre plus longtemps.

Dans d'autres études utilisant des lymphocytes T, les chercheurs ont découvert que l'administration d'une chimiothérapie avant la perfusion de lymphocytes T peut améliorer la durée de séjour des lymphocytes T dans le corps et donc l'effet que les lymphocytes T peuvent avoir. C'est ce qu'on appelle la lymphodéplétion et nous pensons que cela permettra aux lymphocytes T de se développer et de rester plus longtemps dans le corps, et potentiellement de tuer plus efficacement les cellules cancéreuses.

Les cellules T GD2-C7R sont un produit expérimental non approuvé par la Food and Drug Administration.

Le but de cette étude est de trouver la plus grande dose sûre de lymphocytes T GD2-C7R, et également d'évaluer combien de temps ils peuvent être détectés dans le sang et quel effet ils ont sur le cancer.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Pour préparer les cellules T (cellules T GD2-C7R), le personnel de recherche prélèvera du sang sur le patient. Nous cultiverons les cellules T GD2.C7R en infectant les cellules T avec un vecteur rétroviral (un virus spécial qui peut transporter un nouveau gène dans les cellules) contenant un gène qui peut reconnaître et tuer les cellules cancéreuses (GD2.CAR) et le nouveau gène appelé C7R qui aidera ces cellules à survivre plus longtemps. Une fois les nouveaux gènes introduits dans les cellules T, les cellules seront testées pour s'assurer qu'elles tuent les cellules cancéreuses GD2-positives.

Parce que nous cultivons les cellules en laboratoire, nous devrons également prélever du sang pour tester les virus infectieux tels que l'hépatite et le VIH (le virus qui cause le SIDA), et nous demanderons également aux patients de remplir un questionnaire qui est donné au sang donateurs.

Les cellules générées seront congelées et stockées pour être restituées au patient. Parce que les patients auront reçu des cellules contenant un nouveau gène, les patients seront suivis pendant un total de 15 ans pour voir s'il y a des effets secondaires à long terme du transfert de gène.

Les patients recevront une dose de lymphocytes T GD2-C7R. La dose de cellules attribuée est basée sur le poids corporel et la taille.

Dans cette étude, les patients recevront les cellules GD2-C7R et pourront également recevoir du cyclophosphamide et de la fludarabine. Ces deux médicaments sont des médicaments de chimiothérapie standard et peuvent être administrés avant les lymphocytes T pour faire de la place dans le sang pour que les lymphocytes T se développent après les avoir reçus.

Si le patient reçoit du cyclophosphamide et de la fludarabine, ces médicaments seront administrés par voie intraveineuse (par voie intraveineuse). aiguille insérée dans une veine ou un cathéter central) pendant 2 jours puis fludarabine seule le troisième jour.

Le patient recevra une injection de lymphocytes T GD2-C7R dans la veine par voie intraveineuse à la dose assignée. Avant de recevoir la perfusion de lymphocytes T, le patient peut recevoir une dose de Benadryl (diphénhydramine) et de Tylenol (acétaminophène). L'infusion prendra entre 1 et 10 minutes. Nous surveillerons ensuite le patient à la clinique pendant environ 3 heures. Si vous tolérez la perfusion sans effets secondaires graves, vous pouvez recevoir une autre perfusion une semaine plus tard. Dans ce cas, les deux perfusions seront considérées comme faisant partie d'une dose. Le traitement sera administré par le Centre de thérapie cellulaire et génique du Texas Children's Hospital ou du Houston Methodist Hospital. Le patient peut avoir besoin de rester à Houston jusqu'à 4 semaines après la perfusion afin que nous puissions surveiller les effets secondaires.

Le patient aura des visites de suivi après la perfusion de lymphocytes T aux semaines 1, 2, 4, 6 et 8, puis aux mois 3, 6, 9 et 12, puis deux fois par an pendant les 4 prochaines années et annuellement pour les 10 prochaines années pour un total de 15 ans. Le patient aura également des évaluations programmées de la maladie après l'injection de lymphocytes T à la semaine 6, puis selon les besoins cliniques.

Après réévaluation de la maladie, si la maladie du patient ne s'est pas aggravée, ou si à l'avenir il semble que le patient pourrait bénéficier ET le patient n'a pas eu d'effet secondaire grave causé par la perfusion des cellules T GD2-C7R, le patient peuvent être éligibles pour recevoir une dose supplémentaire de leurs lymphocytes T. La dose sera au même niveau de dose que la première perfusion et séparée d'au moins 6 semaines afin que nous puissions nous assurer que le patient n'a pas d'effets secondaires graves entre les perfusions. La deuxième dose peut consister à nouveau en deux perfusions si vous avez reçu deux perfusions avec la première dose. Si le patient reçoit une dose supplémentaire de lymphocytes T GD2-C7R, il devra également rester à Houston jusqu'à 4 semaines après la perfusion afin que nous puissions surveiller les effets secondaires.

Examens médicaux avant traitement--

Avant d'être traité, le patient recevra une série de tests médicaux standard :

  • Examen physique
  • Tests sanguins pour mesurer les cellules sanguines, les fonctions rénales et hépatiques
  • Mesures de la tumeur par des études d'imagerie de routine et/ou une évaluation de la moelle osseuse. Nous utiliserons les études d'imagerie qui ont été utilisées dans le passé pour évaluer au mieux la tumeur (tomographie par ordinateur (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et tomographie par émission de positrons (PET/CT), scintigraphie osseuse et/ou scintigraphie MIBG )
  • Tests de la fonction pulmonaire (PFT) pour voir dans quelle mesure vos poumons fonctionnent

Tests médicaux pendant et après le traitement--

Le patient recevra des tests médicaux standard lorsqu'il recevra les perfusions et par la suite :

  • Examens physiques
  • Tests sanguins pour mesurer les cellules sanguines, les fonctions rénales et hépatiques
  • Mesures de la tumeur par des examens d'imagerie de routine et/ou une évaluation de la moelle osseuse 6 semaines après la perfusion (si la moelle osseuse présentait une tumeur avant la perfusion).

Pour en savoir plus sur le fonctionnement des lymphocytes T GD2-C7R et leur durée de vie dans l'organisme, une quantité supplémentaire de sang sera prélevée le jour du début de la chimiothérapie, le jour de la ou des perfusions de lymphocytes T et à la fin de la ou des perfusions de lymphocytes T, 1, 2, 4, 6 et 8 semaines après la ou les perfusions de lymphocytes T et tous les 3 mois pendant la 1ère année, tous les 6 mois pendant les 4 années suivantes et annuellement pendant les 10 prochaines années. La quantité de sang prélevée sera basée sur le poids avec un maximum de 60 ml (12 cuillères à café) de sang à prélever à tout moment. Pour les enfants, la quantité totale de sang prélevée ne dépassera pas 3 ml (moins d'une cuillère à thé) par 1 kg de poids corporel par jour. Ce volume est considéré comme sûr, mais peut être diminué si le patient est anémique (a un faible nombre de globules rouges).

Pendant les périodes indiquées ci-dessus, si les cellules T GD2-C7R sont trouvées dans le sang du patient à une certaine quantité, 5 ml supplémentaires (environ 1 cuillère à café) de sang peuvent devoir être prélevés pour des tests supplémentaires.

Si le patient subit une procédure où des échantillons de tumeur sont obtenus, comme une évaluation répétée de la moelle osseuse ou une biopsie tumorale, nous demanderons un échantillon à utiliser à des fins de recherche.

Le patient recevra des soins de soutien pour toute toxicité aiguë ou chronique, y compris les composants sanguins ou les antibiotiques, et toute autre intervention appropriée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

94

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children's Hospital
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Houston Methodist Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 74 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion de l'approvisionnement :

  1. Neuroblastome évaluable avec maladie persistante ou récidivante

    1. Maladie récurrente après l'achèvement d'un traitement de première ligne agressif à plusieurs médicaments.
    2. Maladie évolutive au cours d'une thérapie de première ligne multi-médicamenteuse agressive.
    3. Maladie primaire résistante/réfractaire (moins qu'une réponse partielle par l'INRC) détectée à la fin d'au moins 4 cycles de chimiothérapie d'induction multimédicamenteuse agressive sur ou selon un protocole de traitement standard à haut risque

    OU Ostéosarcome récidivant ou réfractaire ne répondant pas au traitement standard

    OU Patients diagnostiqués avec un mélanome uvéal métastatique GD2 positif et ayant progressé après au moins un traitement systémique antérieur

    OU Cancer du sein GD2 positif avec cancer du sein métastatique ou localement récurrent non résécable actuellement en progression après au moins deux lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé. Les patientes atteintes de la maladie HER2+ doivent avoir échoué à au moins deux agents anti-HER2 différents.

    OU Patients atteints d'autres tumeurs solides récidivantes ou réfractaires ne répondant pas au traitement standard avec expression confirmée de GD2 par des tests immunohistochimiques.

  2. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
  3. Score de Karnofsky/Lansky de 50 % ou plus
  4. Absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant l'inscription (uniquement chez les patients qui ont déjà été traités avec des anticorps murins ou des tests en attente)
  5. Consentement éclairé et assentiment (le cas échéant) obtenus du parent/tuteur et de l'enfant
  6. Plus de 1 et moins de 75 ans

Critères d'inclusion au traitement :

  1. Neuroblastome avec maladie persistante ou récidivante

    1. Maladie récurrente après l'achèvement d'un traitement de première ligne agressif à plusieurs médicaments.
    2. Maladie évolutive au cours d'une thérapie de première ligne multi-médicamenteuse agressive.
    3. Maladie primaire résistante/réfractaire (réponse inférieure à une réponse partielle par l'INRC) détectée à l'issue d'au moins 4 cycles de chimiothérapie d'induction multimédicamenteuse agressive sur ou selon un protocole de traitement standard à haut risque.

    OU Ostéosarcome récidivant ou réfractaire ne répondant pas au traitement standard

    OU Patients diagnostiqués avec un mélanome uvéal métastatique GD2 positif et ayant progressé après au moins un traitement systémique antérieur

    OU Cancer du sein GD2 positif avec cancer du sein métastatique ou localement récurrent non résécable actuellement en progression après au moins deux lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé. Les patientes atteintes de la maladie HER2+ doivent avoir échoué à au moins deux agents anti-HER2 différents.

    OU Patients atteints d'autres tumeurs solides récidivantes ou réfractaires ne répondant pas au traitement standard avec expression confirmée de GD2 par des tests immunohistochimiques.

  2. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
  3. Score de Karnofsky/Lansky de 50 % ou plus
  4. Les patients doivent avoir un ANC ≥ 500, une numération plaquettaire ≥ 20 000
  5. Pulse Ox ≥ 90% sur l'air ambiant
  6. ASAT et ALAT inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (moins de 10 fois la normale supérieure si mélanome uvéal avec maladie hépatique métastatique)
  7. Bilirubine totale inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale
  8. Créatinine sérique inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. La clairance de la créatinine est nécessaire chez les patients dont la créatinine est supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
  9. Au moins 4 semaines après la fin et récupéré des effets aigus de toutes les chimiothérapies antérieures. Si certains effets du traitement sont devenus chroniques (c'est-à-dire une thrombocytopénie associée au traitement), le patient doit être cliniquement stable et répondre à tous les autres critères d'éligibilité. Le traitement d'entretien avec des médicaments antinéoplasiques oraux non expérimentaux est autorisé jusqu'à 48 heures avant la perfusion.
  10. Absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant l'inscription pour les patients ayant reçu un traitement antérieur avec des anticorps murins
  11. Les patients doivent avoir des lymphocytes T activés autologues avec ≥ 20 % exprimant GD2.CAR
  12. Consentement éclairé et assentiment (le cas échéant) obtenus du parent/tuteur et de l'enfant
  13. Plus de 1 et moins de 75 ans

Critères d'exclusion d'approvisionnement :

  1. Antécédents d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines (les patients qui ont subi une désensibilisation et une nouvelle provocation réussie sans réaction d'hypersensibilité sont éligibles)
  2. Maladie auto-immune active (nécessitant un traitement immunosuppresseur au cours des 6 derniers mois)
  3. Tumeur cérébrale primaire ou métastases cérébrales connues (sur évaluation par MIBG et/ou PET si applicable, CT/IRM/LP non requis)

Critères d'exclusion du traitement

  1. Reçoit actuellement d'autres médicaments expérimentaux.
  2. A reçu des immunothérapies expérimentales ou des inhibiteurs de point de contrôle dans les 6 semaines. Les immunothérapies comprennent les thérapies cellulaires adoptives, les thérapies géniques et les vaccins contre les tumeurs.
  3. Antécédents d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines (les patients qui ont subi une désensibilisation et une nouvelle provocation réussie sans réaction d'hypersensibilité sont éligibles).
  4. Antécédents de cardiomégalie ou d'infiltrats pulmonaires bilatéraux sur radiographie pulmonaire ou scanner. Cependant, les patients atteints de cardiomégalie à l'imagerie peuvent être recrutés s'ils ont une évaluation de la fonction cardiaque (c. De plus, les patients présentant des infiltrats pulmonaires bilatéraux à l'imagerie peuvent être inclus si les lésions ne sont pas compatibles avec un neuroblastome actif (c'est-à-dire négatives à l'imagerie fonctionnelle avec TEP ou MIBG, ou par évaluation pathologique) ou non volumineuses dans d'autres maladies (< 5 cm pour chaque lésion) et le patient répond aux critères de FiO2 (>90 % à l'air ambiant). Des tests de la fonction pulmonaire de base sont requis chez les patients présentant des infiltrats pulmonaires bilatéraux (à l'exception des jeunes enfants incapables de subir des tests). Les patients dont la fonction pulmonaire est médiocre sur la base des tests PFT (Patients avec VEMS, FVC et DLCO/capacité de diffusion < 50 %) ne seront pas éligibles pour le traitement selon le protocole. Les patients ayant une fonction intermédiaire (FEV 1, FVC et DLCO/capacité de diffusion ≥ 50 % et < 70 % prévus) devront être évalués par un pneumologue avant le traitement.
  5. Preuve de tumeur pouvant causer une obstruction des voies respiratoires
  6. Les patientes ne doivent pas être enceintes, allaitantes ou ne pas vouloir utiliser de contraception
  7. Les patients ne doivent pas recevoir actuellement de médicaments immunosuppresseurs tels que des corticostéroïdes (dose de prednisone > 0,25 mg/kg/jour ou équivalent), du tacrolimus ou de la cyclosporine
  8. Maladie auto-immune active (nécessitant un traitement immunosuppresseur au cours des 6 derniers mois)
  9. Tumeur cérébrale primaire ou métastases cérébrales connues (sur évaluation par MIBG et/ou PET si applicable, CT/IRM/LP non requis)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras A : groupe de patients à haut risque présentant des métastases pulmonaires

Les patients seront traités à 2 niveaux de dose sans chimiothérapie de lymphodéplétion. Trois patients seront évalués et si l'innocuité est confirmée, les patients seront traités au niveau de dose suivant avec une perfusion de cellules C7R.GD2.CART sans chimiothérapie de lymphodéplétion.

Le protocole est divisé en deux bras, un groupe à haut risque de patients présentant des métastases pulmonaires (bras B) et un groupe à risque standard de tous les autres patients (bras A). Le bras A à risque standard comprend les patients atteints d'ostéosarcome sans maladie pulmonaire. Chaque bras subira une escalade de dose distincte.
Génétique: Cellules C7R-GD2.CART

Niveaux de dose active :

Cellule C7R-GD2.CART sans lymphodéplétion (Bras A ou B)

Niveau de dose 2b = 3 x 10^7 au jour 0 et au jour 7

Niveau de dose 3b = 1 x 10^8 au jour 0 et au jour 7.

La dose du jour 7 (+- 2 jours) sera omise si les patients atteints de SRC persistant (grade 2 ou supérieur) ont subi un DLT ou pour d'autres problèmes cliniques à la discrétion du PI.
Expérimental: Bras B : Groupe à risque standard de tous les autres patients

Les patients seront traités à 2 niveaux de dose sans chimiothérapie de lymphodéplétion. Trois patients seront évalués et si l'innocuité est confirmée, les patients seront traités au niveau de dose suivant avec une perfusion de cellules C7R.GD2.CART sans chimiothérapie de lymphodéplétion.

Le protocole est divisé en deux bras, un groupe à haut risque de patients présentant des métastases pulmonaires (bras B) et un groupe à risque standard de tous les autres patients (bras A). Le bras A à risque standard comprend les patients atteints d'ostéosarcome sans maladie pulmonaire. Chaque bras subira une escalade de dose distincte.
Génétique: Cellules C7R-GD2.CART

Niveaux de dose active :

Cellule C7R-GD2.CART sans lymphodéplétion (Bras A ou B)

Niveau de dose 2b = 3 x 10^7 au jour 0 et au jour 7

Niveau de dose 3b = 1 x 10^8 au jour 0 et au jour 7.

La dose du jour 7 (+- 2 jours) sera omise si les patients atteints de SRC persistant (grade 2 ou supérieur) ont subi un DLT ou pour d'autres problèmes cliniques à la discrétion du PI.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) des cellules C7R-GD2.CART
Délai: 4 semaines après la perfusion de lymphocytes T
La toxicité sera évaluée conformément à la version 5.0 du NCI CTCAE, à l'exception du SRC et des toxicités neurologiques liées aux perfusions de lymphocytes T.
4 semaines après la perfusion de lymphocytes T

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer les réponses antitumorales
Délai: 6 à 8 semaines après la perfusion de lymphocytes T
Nombre de patients atteints d'une maladie évaluable/mesurable qui ont une réponse partielle ou complète selon les critères d'évaluation standard de la maladie
6 à 8 semaines après la perfusion de lymphocytes T

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Baylor College of Medicine

Collaborateurs

Cancer Prevention Research Institute of Texas
The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bilal Omer, MD, Baylor College of Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

23 avril 2019

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2039

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 août 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 août 2018

Première publication (Réel)

17 août 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • H-42207 GAIL-N

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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