Cellule C7R-GD2.CART per pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario e altri tumori GD2 positivi (GAIL-N)
Studio di fase I sui linfociti T autologhi che esprimono l'antigene chimerico specifico per GD2 e i recettori IL-7 costitutivamente attivi per il trattamento di pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario e altri tumori solidi positivi per GD2 (GAIL-N)
Questo studio è rivolto a pazienti con neuroblastoma, sarcoma, melanoma uveale, carcinoma mammario o un altro tumore che esprime una sostanza sulle cellule tumorali chiamata GD2. Il cancro è tornato dopo il trattamento o non ha risposto al trattamento. Poiché al momento non esiste un trattamento standard, ai pazienti viene chiesto di fare volontariato in uno studio di ricerca sul trasferimento genico utilizzando speciali cellule immunitarie chiamate cellule T. Le cellule T sono un tipo di globuli bianchi che aiutano il corpo a combattere le infezioni.
Il corpo ha modi diversi di combattere le infezioni e le malattie. Nessun singolo modo sembra perfetto per combattere i tumori. Questo studio di ricerca combina due diversi modi di combattere il cancro: anticorpi e cellule T. Sia gli anticorpi che le cellule T sono stati usati per trattare i pazienti con tumori. Hanno mostrato risultati promettenti ma non sono stati abbastanza forti da curare la maggior parte dei pazienti.
Abbiamo scoperto da ricerche precedenti che possiamo inserire un nuovo gene nelle cellule T che le farà riconoscere le cellule tumorali e le ucciderà. Nel nostro ultimo studio clinico abbiamo creato un gene chiamato recettore chimerico dell'antigene (CAR) da un anticorpo che riconosce GD2, una sostanza presente in quasi tutte le cellule di neuroblastoma (GD2-CAR). Abbiamo inserito questo gene nelle cellule T dei pazienti e le abbiamo restituite a 11 pazienti con neuroblastoma. Abbiamo visto che le cellule sono cresciute per un po', ma hanno iniziato a scomparire dal sangue dopo 2 settimane. Pensiamo che se le cellule T sono in grado di durare più a lungo, potrebbero avere maggiori possibilità di uccidere le cellule tumorali GD2 positive.
Pertanto, in questo studio aggiungeremo un nuovo gene alle cellule T GD2 che può far vivere più a lungo le cellule. Le cellule T hanno bisogno di sostanze chiamate citochine per sopravvivere e le cellule potrebbero non ricevere abbastanza citochine dopo l'infusione. Abbiamo aggiunto il gene C7R che fornisce alle cellule un apporto costante di citochine e le aiuta a sopravvivere per un periodo di tempo più lungo.
In altri studi che utilizzano cellule T, i ricercatori hanno scoperto che somministrare la chemioterapia prima dell'infusione di cellule T può migliorare la quantità di tempo in cui le cellule T rimangono nel corpo e quindi l'effetto che le cellule T possono avere. Questo si chiama linfodeplezione e pensiamo che consentirà alle cellule T di espandersi e rimanere più a lungo nel corpo e potenzialmente uccidere le cellule tumorali in modo più efficace.
Le cellule T GD2-C7R sono un prodotto sperimentale non approvato dalla Food and Drug Administration.
Lo scopo di questo studio è trovare la più grande dose sicura di cellule T GD2-C7R e anche valutare per quanto tempo possono essere rilevate nel sangue e quale effetto hanno sul cancro.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Per preparare le cellule T (cellule T GD2-C7R), il personale di ricerca preleverà del sangue dal paziente. Cresceremo le cellule T GD2.C7R infettando le cellule T con un vettore retrovirale (un virus speciale che può trasportare un nuovo gene nelle cellule) contenente un gene in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali (GD2.CAR) e il nuovo gene chiamato C7R che aiuterà queste cellule a sopravvivere più a lungo. Dopo che i nuovi geni sono stati inseriti nelle cellule T, le cellule saranno testate per assicurarsi che uccidano le cellule tumorali GD2-positive.
Poiché stiamo coltivando le cellule in laboratorio, dovremo anche prelevare il sangue per testare virus infettivi come l'epatite e l'HIV (il virus che causa l'AIDS) e chiederemo anche ai pazienti di compilare un questionario che viene somministrato al sangue donatori.
Le cellule generate verranno congelate e conservate per essere restituite al paziente. Poiché i pazienti avranno ricevuto cellule con un nuovo gene al loro interno, i pazienti saranno seguiti per un totale di 15 anni per vedere se ci sono effetti collaterali a lungo termine del trasferimento genico.
Ai pazienti verrà assegnata una dose di cellule T GD2-C7R. La dose assegnata di cellule si basa sul peso corporeo e sull'altezza.
In questo studio, i pazienti riceveranno le cellule GD2-C7R e potrebbero anche ricevere ciclofosfamide e fludarabina. Questi due farmaci sono farmaci chemioterapici standard e possono essere somministrati prima delle cellule T per fare spazio nel sangue affinché le cellule T crescano dopo averle ricevute.
Se il paziente riceve ciclofosfamide e fludarabina, questi farmaci verranno somministrati per via endovenosa (attraverso una fleboclisi e.v.). ago inserito in una vena o una linea centrale) per 2 giorni e poi la sola fludarabina il terzo giorno.
Al paziente verrà somministrata un'iniezione di cellule T GD2-C7R nella vena attraverso una linea IV alla dose assegnata. Prima di ricevere l'infusione di cellule T, al paziente può essere somministrata una dose di Benadryl (difenidramina) e Tylenol (acetaminofene). L'infusione richiederà tra 1 e 10 minuti. Monitoreremo quindi il paziente in clinica per circa 3 ore. Se tolleri l'infusione senza effetti collaterali gravi, potresti ricevere un'altra infusione una settimana dopo. In questo caso entrambe le infusioni saranno considerate parte di un'unica dose. Il trattamento sarà somministrato dal Center for Cell and Gene Therapy presso il Texas Children's Hospital o lo Houston Methodist Hospital. Potrebbe essere necessario che il paziente rimanga a Houston fino a 4 settimane dopo l'infusione in modo da poter monitorare gli effetti collaterali.
Il paziente avrà visite di follow-up dopo l'infusione di cellule T alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8, quindi ai mesi 3, 6, 9 e 12, e poi due volte l'anno per i successivi 4 anni e annualmente per i prossimi 10 anni per un totale di 15 anni. Il paziente avrà anche valutazioni programmate della malattia dopo l'iniezione di cellule T alla settimana 6 e poi secondo necessità clinica.
Dopo la rivalutazione della malattia, se la malattia del paziente non è peggiorata, o se in futuro sembra che il paziente possa trarne beneficio E il paziente non ha avuto un grave effetto collaterale causato dall'infusione delle cellule T GD2-C7R, il paziente possono essere idonei a ricevere una dose aggiuntiva delle loro cellule T. La dose sarà allo stesso livello di dose della prima infusione e separata da almeno 6 settimane in modo tale da poter garantire che il paziente non abbia effetti collaterali gravi tra le infusioni. La seconda dose può consistere di nuovo in due infusioni se ha ricevuto due infusioni con la prima dose. Se il paziente riceve una dose aggiuntiva di cellule T GD2-C7R, dovrà rimanere a Houston anche per un massimo di 4 settimane dopo l'infusione in modo da poter monitorare gli effetti collaterali.
Esami medici prima del trattamento...
Prima di essere trattato, il paziente riceverà una serie di test medici standard:
- Esame fisico
- Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, i reni e la funzionalità epatica
- Misurazioni del tumore mediante studi di imaging di routine e/o valutazione del midollo osseo. Utilizzeremo gli studi di imaging che sono stati utilizzati in passato per valutare al meglio il tumore (tomogramma computerizzato (TC) o risonanza magnetica (MRI) e tomografia a emissione di positroni (PET/TC), scintigrafia ossea e/o scansione MIBG )
- Test di funzionalità polmonare (PFT) per vedere quanto bene funzionano i tuoi polmoni
Test medici durante e dopo il trattamento--
Il paziente riceverà esami medici standard quando riceve le infusioni e successivamente:
- Esami fisici
- Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, i reni e la funzionalità epatica
- Misurazioni del tumore mediante studi di imaging di routine e/o valutazione del midollo osseo 6 settimane dopo l'infusione (se il midollo osseo mostrava tumore prima dell'infusione).
Per saperne di più sul modo in cui funzionano le cellule T GD2-C7R e per quanto tempo durano nel corpo, verrà prelevata una quantità extra di sangue il giorno in cui inizia la chemioterapia, il giorno dell'infusione o delle infusioni di cellule T e al termine dell'infusione(i) di cellule T, 1, 2, 4, 6 e 8 settimane dopo l'infusione(i) di cellule T e ogni 3 mesi per il 1° anno, ogni 6 mesi per i successivi 4 anni e annualmente per i successivi 10 anni. La quantità di sangue prelevata si baserà sul peso con un massimo di 60 ml (12 cucchiaini da tè) di sangue da ottenere in qualsiasi momento. Per i bambini, la quantità totale di sangue prelevato non sarà superiore a 3 ml (meno di 1 cucchiaino) per 1 kg di peso corporeo in un giorno qualsiasi. Questo volume è considerato sicuro, ma può essere ridotto se il paziente è anemico (ha un basso numero di globuli rossi).
Durante i punti temporali sopra elencati, se le cellule T GD2-C7R si trovano nel sangue del paziente in una certa quantità, potrebbe essere necessario raccogliere altri 5 ml (circa 1 cucchiaino) di sangue per ulteriori test.
Se il paziente ha una procedura in cui si ottengono campioni di tumore, come una valutazione ripetuta del midollo osseo o una biopsia tumorale, richiederemo un campione da utilizzare per scopi di ricerca.
Il paziente riceverà cure di supporto per eventuali tossicità acute o croniche, inclusi componenti del sangue o antibiotici e altri interventi appropriati.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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-
Texas
-
Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione dell'appalto:
Neuroblastoma valutabile con malattia persistente o recidivante
- Malattia ricorrente dopo il completamento della terapia di prima linea multifarmaco aggressiva.
- Malattia progressiva durante la terapia di prima linea multi-farmaco aggressiva.
- Malattia primaria resistente/refrattaria (meno di una risposta parziale da parte dell'INRC) rilevata alla conclusione di almeno 4 cicli di chemioterapia di induzione multifarmaco aggressiva in o secondo un protocollo di trattamento standard ad alto rischio
O Osteosarcoma recidivato o refrattario non responsivo al trattamento standard
O Pazienti con diagnosi di melanoma uveale metastatico positivo per GD2 e progredito dopo almeno un precedente trattamento sistemico
O carcinoma mammario GD2 positivo con carcinoma mammario non resecabile metastatico o localmente ricorrente attualmente progressivo dopo almeno due precedenti linee di terapia in ambito avanzato. I pazienti con malattia HER2+ devono aver fallito due o più diversi agenti anti-HER2.
OPPURE Pazienti con altri tumori solidi recidivati o refrattari che non rispondono al trattamento standard con espressione confermata di GD2 mediante test di immunoistochimica.
- Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
- Punteggio Karnofsky/Lansky del 50% o superiore
- Assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima dell'arruolamento (solo nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con anticorpi murini o in attesa di test)
- Consenso informato e assenso (se applicabile) ottenuto dal genitore/tutore e dal bambino
- Maggiore di 1 e minore di 75 anni
Criteri di inclusione del trattamento:
Neuroblastoma con malattia persistente o recidivante
- Malattia ricorrente dopo il completamento della terapia di prima linea multifarmaco aggressiva.
- Malattia progressiva durante la terapia di prima linea multi-farmaco aggressiva.
- Malattia primaria resistente/refrattaria (meno di una risposta parziale da parte dell'INRC) rilevata alla conclusione di almeno 4 cicli di chemioterapia di induzione multifarmaco aggressiva in o secondo un protocollo di trattamento standard ad alto rischio.
O Osteosarcoma recidivato o refrattario non responsivo al trattamento standard
O Pazienti con diagnosi di melanoma uveale metastatico positivo per GD2 e progredito dopo almeno un precedente trattamento sistemico
O carcinoma mammario GD2 positivo con carcinoma mammario non resecabile metastatico o localmente ricorrente attualmente progressivo dopo almeno due precedenti linee di terapia in ambito avanzato. I pazienti con malattia HER2+ devono aver fallito due o più diversi agenti anti-HER2.
OPPURE Pazienti con altri tumori solidi recidivati o refrattari che non rispondono al trattamento standard con espressione confermata di GD2 mediante test di immunoistochimica.
- Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
- Punteggio Karnofsky/Lansky del 50% o superiore
- I pazienti devono avere un ANC ≥ 500, conta piastrinica ≥ 20.000
- Pulse Ox ≥ 90% in aria ambiente
- AST e ALT inferiori a 5 volte il limite superiore della norma (meno di 10 volte superiore alla norma se melanoma uveale con malattia epatica metastatica)
- Bilirubina totale inferiore a 3 volte il limite superiore della norma
- Creatinina sierica inferiore a 3 volte il limite superiore della norma. La clearance della creatinina è necessaria per i pazienti con creatinina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma.
- Almeno 4 settimane dal completamento e recupero dagli effetti acuti di tutte le precedenti chemioterapie. Se alcuni effetti della terapia sono diventati cronici (ad es. trombocitopenia associata al trattamento), il paziente deve essere clinicamente stabile e soddisfare tutti gli altri criteri di ammissibilità. La terapia di mantenimento con farmaci antineoplastici orali non sperimentali è consentita fino a 48 ore prima dell'infusione.
- Assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima dell'arruolamento per i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi murini
- I pazienti devono avere cellule T autologhe attivate con ≥ 20% che esprimono GD2.CAR
- Consenso informato e assenso (se applicabile) ottenuto dal genitore/tutore e dal bambino
- Maggiore di 1 e minore di 75 anni
Criteri di esclusione dagli appalti:
- Anamnesi di ipersensibilità ai prodotti contenenti proteine murine (sono ammissibili i pazienti sottoposti a desensibilizzazione e re-challenge riuscito senza reazione di ipersensibilità)
- Malattia autoimmune attiva (che richiede un trattamento immunosoppressivo negli ultimi 6 mesi)
- Tumore cerebrale primario o metastasi cerebrali note (su valutazione mediante MIBG e/o PET se applicabile, TC/MRI/LP non richiesta)
Criteri di esclusione dal trattamento
- Attualmente sta ricevendo altri farmaci sperimentali.
- - Ricevute immunoterapie sperimentali o inibitori del checkpoint entro 6 settimane. Le immunoterapie comprendono terapie cellulari adottive, terapie geniche e vaccini antitumorali.
- Anamnesi di ipersensibilità ai prodotti contenenti proteine murine (sono ammissibili i pazienti sottoposti a desensibilizzazione e re-challenge con successo senza reazione di ipersensibilità).
- Anamnesi di cardiomegalia o infiltrati polmonari bilaterali alla radiografia del torace o alla TC. Tuttavia, i pazienti con cardiomegalia all'imaging possono essere arruolati se hanno una valutazione della funzione cardiaca (cioè, ECHO o MUGA) entro 3 settimane dall'inizio della terapia del protocollo che rientra nei limiti accettabili (LVSF> 28% o LVEF> 50%). Inoltre, i pazienti con infiltrati polmonari bilaterali all'imaging possono essere arruolati se le lesioni non sono coerenti con il neuroblastoma attivo (cioè, negative all'imaging funzionale con PET o MIBG, o da valutazione patologica) o non voluminose in altre malattie (< 5 cm per ogni lesione) e il paziente soddisfa i criteri FiO2 (>90% in aria ambiente). Nei pazienti con infiltrati polmonari bilaterali (ad eccezione dei bambini piccoli impossibilitati a sottoporsi a test) è richiesto un test di funzionalità polmonare al basale. I pazienti con scarsa funzionalità polmonare sulla base del test PFT (pazienti con FEV1, FVC e DLCO/capacità di diffusione <50%) non saranno idonei per il trattamento secondo il protocollo. I pazienti con funzione intermedia (FEV1, FVC e DLCO/capacità di diffusione ≥ 50% e < 70% del predetto) dovranno essere valutati da uno pneumologo prima del trattamento.
- Evidenza di tumore che può potenzialmente causare ostruzione delle vie aeree
- Le pazienti non devono essere incinte, in allattamento o non disposte a utilizzare il controllo delle nascite
- I pazienti non devono essere attualmente in trattamento con farmaci immunosoppressori come corticosteroidi (dose di prednisone > 0,25 mg/kg/giorno o equivalente), tacrolimus o ciclosporina
- Malattia autoimmune attiva (che richiede un trattamento immunosoppressivo negli ultimi 6 mesi)
- Tumore cerebrale primario o metastasi cerebrali note (su valutazione mediante MIBG e/o PET se applicabile, TC/MRI/LP non richiesta)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Braccio A: gruppo di pazienti ad alto rischio con metastasi polmonari
I pazienti saranno trattati a 2 livelli di dose senza chemioterapia per linfodeplezione. Saranno valutati tre pazienti e, se la sicurezza sarà confermata, i pazienti saranno trattati al livello di dose successivo con l'infusione di cellule C7R.GD2.CART senza chemioterapia per linfodeplezione. Il protocollo è diviso in due bracci, un gruppo ad alto rischio di pazienti con metastasi polmonari (Braccio B) e un gruppo a rischio standard di tutti gli altri pazienti (Braccio A). Il braccio di rischio standard A include i pazienti con osteosarcoma senza malattie polmonari. Ogni braccio sarà sottoposto a un'escalation della dose separata. |
Livelli di dose attiva: Cellula C7R-GD2.CART senza linfodeplezione (braccio A o braccio B) Livello di dose 2b = 3 x 10^7 il giorno 0 e il giorno 7 Livello di dose 3b = 1 x 10^8 il giorno 0 e il giorno 7. La dose del giorno 7 (+- 2 giorni) sarà omessa se i pazienti con CRS persistente (Grado 2 o superiore) hanno avuto una DLT o per altri problemi clinici a discrezione del PI. |
|
Sperimentale: Braccio B: gruppo di rischio standard di tutti gli altri pazienti
I pazienti saranno trattati a 2 livelli di dose senza chemioterapia per linfodeplezione. Saranno valutati tre pazienti e, se la sicurezza sarà confermata, i pazienti saranno trattati al livello di dose successivo con l'infusione di cellule C7R.GD2.CART senza chemioterapia per linfodeplezione. Il protocollo è diviso in due bracci, un gruppo ad alto rischio di pazienti con metastasi polmonari (Braccio B) e un gruppo a rischio standard di tutti gli altri pazienti (Braccio A). Il braccio di rischio standard A include i pazienti con osteosarcoma senza malattie polmonari. Ogni braccio sarà sottoposto a un'escalation della dose separata. |
Livelli di dose attiva: Cellula C7R-GD2.CART senza linfodeplezione (braccio A o braccio B) Livello di dose 2b = 3 x 10^7 il giorno 0 e il giorno 7 Livello di dose 3b = 1 x 10^8 il giorno 0 e il giorno 7. La dose del giorno 7 (+- 2 giorni) sarà omessa se i pazienti con CRS persistente (Grado 2 o superiore) hanno avuto una DLT o per altri problemi clinici a discrezione del PI. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Determinare la dose massima tollerata (MTD) di cellule C7R-GD2.CART
Lasso di tempo: 4 settimane dopo l'infusione di cellule T
|
La tossicità sarà valutata secondo la versione 5.0 dell'NCI CTCAE con l'eccezione della CRS e delle tossicità neurologiche correlate alle infusioni di cellule T.
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4 settimane dopo l'infusione di cellule T
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Determinare le risposte antitumorali
Lasso di tempo: Da 6 a 8 settimane dopo l'infusione di cellule T
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Numero di pazienti con malattia valutabile/misurabile che hanno una risposta parziale o completa secondo i criteri standard di valutazione della malattia
|
Da 6 a 8 settimane dopo l'infusione di cellule T
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Bilal Omer, MD, Baylor College of Medicine
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie degli occhi
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Malattie della pelle
- Malattie del seno
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Tumori neuroendocrini
- Neoplasie, Connettivo e Tessuto Molle
- Tumori neuroectodermici, primitivi, periferici
- Tumori neuroectodermici, primitivi
- Neoplasie, tessuto osseo
- Neoplasie, tessuto connettivo
- Nevi e melanomi
- Neoplasie, tessuto muscolare
- Miosarcoma
- Neoplasie oculari
- Malattie uveali
- Melanoma
- Malattie della pelle e del tessuto connettivo
- Neoplasie uveali
- Neoplasie mammarie
- Neuroblastoma
- Sarcoma, Ewing
- Sarcoma
- Rabdomiosarcoma
- Osteosarcoma
- Tumore filloide
- Melanoma uveale
Altri numeri di identificazione dello studio
- H-42207 GAIL-N
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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