Hodnota inhalační léčby aztreonam lysinem při bronchiektázii (VitalBE)

Chronický neutrofilní zánět je rysem bronchiektázie a úrovně neutrofilního zánětu předpovídají riziko budoucích exacerbací. Neutrofilní zánět je nejvyšší u účastníků s P. aeruginosa a dalšími gramnegativními patogeny a zánět lze potlačit inhalační antibiotickou léčbou. Existuje tedy silný důvod pro účinnost léčby inhalačními antibiotiky u bronchiektázie.

Studie inhalačních antibiotik při bronchiektázii dosud přinesly smíšené výsledky. Několik otevřených studií na konci 80. let minulého století, které testovaly nebulizované β-laktamy, prokázalo sníženou hnisavost sputa, objem sputa a zlepšení zánětlivých markerů. V rané fázi II dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie Barker et al. nebulizovaný tobramycin významně snížil primární výsledek bakteriální zátěže P. aeruginosa, ale byl některými účastníky špatně tolerován. Následně jednocentrová randomizovaná kontrolovaná studie nebulizovaného gentamicinu po dobu 12 měsíců vykazovala významné přínosy, ale byla omezena otevřeným designem a malou velikostí vzorku. Haworth et al rekrutovali 144 účastníků s chronickou infekcí P. aeruginosa a randomizovali účastníky do nebulizovaného kolistinu nebo placeba. Studie těsně nesplnila svůj primární cílový bod (skupina s kolistinem 165 dní versus placebo 111 dní; p=0,11). V sekundárních cílových bodech bylo zaznamenáno velké zlepšení kvality života pomocí SGRQ (průměrný rozdíl -10,5 bodu; p=0,006).

Aztreonam je inhalační antibiotikum licencované pro léčbu cystické fibrózy. Dvě nedávné studie fáze III s bronchiektáziemi randomizovaly 266 (AIR-BX1) a 274 (AIR-BX2) účastníků k Aztreonamu 75 mg třikrát denně nebo placebu v průběhu dvou 28denních léčebných cyklů (s 28denní přestávkou mezi cykly). Primárním výstupem byl nově vyvinutý dotazník Quality of Life Bronchiektázie (QoL-B). Bohužel studie nesplnila svůj primární cílový bod, přičemž byla pozorována významná změna ve skóre respiračních symptomů QOL-B u AIR-BX2, ale ne u AIR-BX1. Nežádoucí účinky související s léčbou byly také zvýšeny u účastníků léčených Aztreonamem.

Pravděpodobná vysvětlení obtíží, se kterými se setkali v této předchozí studii, zahrnují to, že populace studie byla značně heterogenní, přičemž mnoho účastníků nemělo v anamnéze žádné exacerbace a zdálo se, že mají relativně mírné onemocnění. Mnoho pacientů v této studii nemělo v anamnéze exacerbace, zatímco pokyny pro ERS bronchiektázie navrhují omezit používání inhalačních antibiotik na pacienty s anamnézou 3 nebo více exacerbací za rok. Charakteristiky zahrnutých účastníků zahrnovaly vysoký výskyt plicního netuberkulózního mykobakteriálního onemocnění a CHOPN. Nadig a Flume porovnávali charakteristiky zahrnutých účastníků této studie se svou vlastní populací účastníků s těžkou bronchiektázií léčených inhalačními antibiotiky a identifikovali malou korelaci, což naznačuje, že studie zahrnovaly zkreslenou populaci, která nebyla reprezentativní pro skutečnou klinickou praxi (Nadig a Flume AJRCCM 2016).

Navíc nebyly provedeny žádné studie pro zjištění dávky u bronchiektázií. Dávka 75 mg třikrát denně byla zvolena na základě účinnosti a bezpečnosti u cystické fibrózy. Zdá se, že četnost nežádoucích účinků je vyšší u bronchiektázie, což naznačuje, že dávky zvolené pro CF nemusí být plně vhodné pro účastníky s bronchiektáziemi bez CF. Zda mohou mít nižší dávky účinnost a lepší bezpečnost, nebylo zkoumáno.

Je potřeba určit bezpečnost a účinnost aztreonam lysinu u účastníků s bronchiektáziemi a častými exacerbacemi v anamnéze.

Výzkumníci předpokládají, že aztreonam lysin bude bezpečný a dobře tolerovaný a sníží frekvenci exacerbací u účastníků s bronchiektáziemi a častými exacerbacemi v anamnéze. Tato studie bude testovat dvě různé dávky aztreonam lysinu ve srovnání s placebem. Účinnost a bezpečnost Aztreonamu podporují důkazy pro Aztreonam u cystické fibrózy, kde Aztreonam prodloužil dobu do první exacerbace o 21 dní ve srovnání s placebem a zlepšil kvalitu života. Studie AIR-BX hodnotily Aztreonam pro inhalaci pouze ve 2 léčebných cyklech. Prokázaly potlačení chronické gramnegativní bakteriální zátěže dýchacích cest, ale nebyly navrženy tak, aby vyhodnotily dopad aztreonamu na frekvenci nebo dobu do první exacerbace. Nebyl učiněn žádný pokus o identifikaci optimální dávky. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byl zvýšen u AIR-BX1, ale byl vyváženější u AIR-BX2, studie prováděné primárně u evropských účastníků bronchiektázie. Důvod této nerovnováhy není znám.

Výzkumníci předpokládají, že 12měsíční léčba aztreonam lysinem pro inhalaci bude bezpečná a dobře tolerovaná a povede k významnému prodloužení doby do první plicní exacerbace u účastníků s bronchiektáziemi a častými exacerbacemi v anamnéze.

Studie Vital BE vyhodnotí dvě dávky aztreonam lysinu, aby se určila optimální dávka pro testování v budoucích studiích fáze 3.