Inhaloitavan attreonaamilysiinin hoidon arvo keuhkoputkentulehduksessa (VitalBE)

Krooninen neutrofiilinen tulehdus on tyypillinen keuhkoputkentulehdus, ja neutrofiilisen tulehduksen tasot ennustavat tulevien pahenemisvaiheiden riskiä. Neutrofiilinen tulehdus on suurin osallistujilla, joilla on P. aeruginosa ja muut gramnegatiiviset taudinaiheuttajat, ja tulehdus voidaan estää inhaloitavalla antibioottihoidolla. Inhaloitavan antibioottihoidon tehokkuudelle keuhkoputkentulehdusten hoidossa on siksi vahvat perusteet.

Inhaloitavien antibioottien tutkimukset keuhkoputkentulehdusten hoidossa ovat tähän mennessä antaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Useat 1980-luvun lopulla tehdyt avoimet tutkimukset, joissa testattiin sumutettuja β-laktaameja, osoittivat vähentyneen ysköksen märkimisen, ysköksen tilavuuden ja parannuksia tulehdusmerkkiaineissa. Varhaisen vaiheen II kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa Barker et al. sumutettu tobramysiini vähensi merkittävästi P. aeruginosan bakteerikuormituksen ensisijaista tulosta, mutta jotkut osallistujat sietävät sitä huonosti. Myöhemmin yhden keskuksen satunnaistettu kontrolloitu koe sumutetulla gentamysiinillä 12 kuukauden ajan raportoi merkittävistä eduista, mutta sitä rajoittivat avoin suunnittelu ja pieni näytekoko. Haworth et al rekrytoi 144 osallistujaa, joilla oli krooninen P. aeruginosa -infektio, ja satunnaistivat osallistujat sumutettuun kolistiiniin tai lumelääkkeeseen. Tutkimus ei juurikaan saavuttanut ensisijaista päätepistettä (kolistiiniryhmä 165 päivää vs. lumelääke 111 päivää; p = 0,11). Toissijaisissa päätepisteissä havaittiin suuri elämänlaadun paraneminen SGRQ:ta käytettäessä (keskimääräinen ero -10,5 pistettä; p = 0,006).

Aztreonaami on inhaloitava antibiootti, joka on lisensoitu kystisen fibroosin hoitoon. Kahdessa hiljattain tehdyssä keuhkoputkentulehdusta koskevassa III vaiheen tutkimuksessa 266 (AIR-BX1) ja 274 (AIR-BX2) osallistujaa satunnaistettiin saamaan Aztreonaamia 75 mg kolmesti päivässä tai lumelääkettä kahden 28 päivän hoitojakson aikana (28 päivän tauolla hoitojaksojen välillä). Ensisijainen tulos oli hiljattain kehitetty Quality of Life Bronchiectasis (QoL-B) -kyselylomake. Valitettavasti tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätepistettään, ja QOL-B-hengitysoireiden pistemäärässä havaittiin merkittävä muutos AIR-BX2:ssa, mutta ei AIR-BX1:ssä. Hoitoon liittyvät haittavaikutukset lisääntyivät myös aztreonaamia saaneilla.

Todennäköisiä selityksiä tässä edellisessä kokeessa kohdatuille vaikeuksille ovat muun muassa se, että tutkimuspopulaatio oli melko heterogeeninen, ja monilla osallistujilla ei ollut pahenemishistoriaa ja he näyttivät olevan suhteellisen lieviä. Monilla potilailla ei ollut anamneesissa pahenemisvaiheita tässä tutkimuksessa, kun taas ERS-keuhkoputkentulehduksen suuntaviivat suosittelevat inhaloitavien antibioottien käytön rajoittamista potilaisiin, joilla on ollut 3 tai useampia pahenemisvaiheita vuodessa. Mukana olevien osallistujien ominaisuuksia olivat korkea keuhkojen ei-tuberkuloottinen mykobakteerisairaus ja COPD. Nadig ja Flume vertasivat tässä tutkimuksessa mukana olevien osallistujien ominaisuuksia omaan osallistujapopulaatioon, jolla oli vaikea keuhkoputkentulehdus ja joita hoidettiin inhaloitavilla antibiooteilla ja havaitsivat vain vähän korrelaatiota, mikä viittaa siihen, että tutkimukset sisälsivät vinoon populaation, joka ei edustanut todellista kliinistä käytäntöä (Nadig). ja Flume AJRCCM 2016).

Lisäksi keuhkoputkentulehdusten yhteydessä ei tehty annosmääritystutkimuksia. Annos 75 mg kolme kertaa päivässä valittiin kystisen fibroosin tehon ja turvallisuuden perusteella. Haittavaikutusten määrä näyttää olevan korkeampi keuhkoputkentulehduspotilailla, mikä viittaa siihen, että CF:lle valitut annokset eivät ehkä ole täysin sopivia osallistujille, joilla on ei-CF-keuhkoputkentulehdus. Ei ole tutkittu, voiko pienemmillä annoksilla olla tehoa ja parempaa turvallisuutta.

Aztreonaamilysiinin turvallisuus ja tehokkuus on määritettävä potilailla, joilla on keuhkoputkentulehdus ja joilla on esiintynyt toistuvia pahenemisvaiheita.

Tutkijat olettavat, että attreonaamilysiini on turvallinen ja hyvin siedetty ja vähentää pahenemistaajuutta osallistujilla, joilla on keuhkoputkentulehdus ja joilla on ollut toistuvia pahenemisvaiheita. Tässä tutkimuksessa testataan kahta erilaista aztreonaamilysiinin annosta lumelääkkeeseen verrattuna. Aztreonaamin tehoa ja turvallisuutta tukevat todisteet aztreonaamin käytöstä kystisessä fibroosissa, jossa aztreonaami pidensi aikaa ensimmäiseen pahenemiseen 21 päivällä lumelääkkeeseen verrattuna ja paransi elämänlaatua. AIR-BX-tutkimuksissa arvioitiin attreonaamin inhalaatiota vain 2 hoitojakson ajan. Ne osoittivat kroonisen gramnegatiivisen hengitysteiden bakteerikuorman suppressiota, mutta niitä ei suunniteltu arvioimaan aztreonaamin vaikutusta esiintymistiheyteen tai ensimmäiseen pahenemisaikaan. Optimaalista annosta ei yritetty määrittää. Hoitoon liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus lisääntyi AIR-BX1:ssä, mutta oli tasapainoisempaa AIR-BX2:ssa, tutkimuksessa, joka suoritettiin pääasiassa eurooppalaisilla keuhkoputkentulehdusten osallistujille. Syytä tähän epätasapainoon ei tunneta.

Tutkijat olettavat, että 12 kuukauden hoito inhaloitavalla Aztreonam-lysiinillä on turvallista ja hyvin siedetty, ja se lisää merkittävästi aikaa ensimmäiseen keuhkojen pahenemiseen osallistujilla, joilla on keuhkoputkentulehdus ja joilla on ollut toistuvia pahenemisvaiheita.

Vital BE -tutkimuksessa arvioidaan kaksi atstreonaamilysiiniannosta optimaalisen annoksen määrittämiseksi tulevissa vaiheen 3 tutkimuksissa.