Wert der inhalativen Behandlung mit Aztreonam-Lysin bei Bronchiektasen (VitalBE)

Chronische neutrophile Entzündung ist ein Merkmal von Bronchiektasen, und das Ausmaß der neutrophilen Entzündung sagt das Risiko zukünftiger Exazerbationen voraus. Die neutrophile Entzündung ist bei Teilnehmern mit P. aeruginosa und anderen gramnegativen Pathogenen am höchsten, und die Entzündung kann durch inhalative Antibiotikabehandlung unterdrückt werden. Es gibt daher starke Gründe für die Wirksamkeit einer inhalativen Antibiotikabehandlung bei Bronchiektasen.

Studien zu inhalierten Antibiotika bei Bronchiektasen haben bisher gemischte Ergebnisse geliefert. Mehrere Open-Label-Studien in den späten 1980er Jahren, in denen zerstäubte β-Lactame getestet wurden, zeigten eine verringerte Sputum-Eiterung, ein verringertes Sputum-Volumen und Verbesserungen bei Entzündungsmarkern. In einer frühen doppelblinden placebokontrollierten Phase-II-Studie von Barker et al. vernebeltes Tobramycin reduzierte das primäre Ergebnis der P. aeruginosa-Bakterienlast signifikant, wurde jedoch von einigen Teilnehmern schlecht vertragen. Anschließend berichtete eine 12-monatige randomisierte kontrollierte Einzelzentrumsstudie mit zerstäubtem Gentamicin über signifikante Vorteile, war jedoch durch das Open-Label-Design und die kleine Stichprobengröße begrenzt. Haworth et al. rekrutierten 144 Teilnehmer mit chronischer P.-aeruginosa-Infektion und randomisierten Teilnehmern entweder vernebeltes Colistin oder Placebo. Die Studie verfehlte knapp ihren primären Endpunkt (Colistin-Gruppe 165 Tage versus Placebo 111 Tage; p=0,11). Bei den sekundären Endpunkten wurde eine große Verbesserung der Lebensqualität anhand des SGRQ festgestellt (mittlere Differenz -10,5 Punkte; p=0,006).

Aztreonam ist ein inhalatives Antibiotikum, das zur Behandlung von Mukoviszidose zugelassen ist. Zwei kürzlich durchgeführte Phase-III-Studien zu Bronchiektasen randomisierten 266 (AIR-BX1) und 274 (AIR-BX2) Teilnehmer zu Aztreonam 75 mg dreimal täglich oder Placebo im Verlauf von zwei 28-tägigen Behandlungszyklen (mit 28 Tagen Behandlungspause zwischen den Zyklen). Das primäre Ergebnis war der neu entwickelte Fragebogen zur Lebensqualität von Bronchiektasen (QoL-B). Leider hat die Studie ihren primären Endpunkt nicht erreicht, wobei eine signifikante Veränderung beim QOL-B-Score für Atemwegssymptome bei AIR-BX2, aber nicht bei AIR-BX1 beobachtet wurde. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren bei den mit Aztreonam behandelten Teilnehmern ebenfalls erhöht.

Zu den wahrscheinlichen Erklärungen für die in dieser früheren Studie aufgetretenen Schwierigkeiten gehört, dass die Studienpopulation ziemlich heterogen war, wobei viele Teilnehmer keine Exazerbationen in der Vorgeschichte hatten und eine relativ milde Erkrankung zu haben schienen. Viele Patienten hatten in dieser Studie keine Exazerbationen in der Anamnese, wohingegen die ERS-Leitlinien zu Bronchiektasen vorschlagen, die Verwendung von inhalativen Antibiotika auf Patienten mit einer Vorgeschichte von 3 oder mehr Exazerbationen pro Jahr zu beschränken. Zu den Merkmalen der eingeschlossenen Teilnehmer gehörten hohe Raten von nicht-tuberkulösen mykobakteriellen Lungenerkrankungen und COPD. Nadig und Flume verglichen die Merkmale der in diese Studie eingeschlossenen Teilnehmer mit ihrer eigenen Population von Teilnehmern mit schwerer Bronchiektasie, die mit inhalativen Antibiotika behandelt wurden, und stellten eine geringe Korrelation fest, was darauf hindeutet, dass die Studien eine verzerrte Population umfassten, die nicht repräsentativ für die klinische Praxis im wirklichen Leben war (Nadig und Flume AJRCCM 2016).

Darüber hinaus wurden bei Bronchiektasen keine Dosisfindungsstudien durchgeführt. Die Dosis von 75 mg dreimal täglich wurde basierend auf der Wirksamkeit und Sicherheit bei zystischer Fibrose gewählt. Die Raten unerwünschter Ereignisse scheinen bei Bronchiektasen höher zu sein, was darauf hindeutet, dass die für CF ausgewählten Dosen möglicherweise nicht vollständig für Teilnehmer mit Nicht-CF-Bronchiektasen geeignet sind. Ob niedrigere Dosen wirksamer und sicherer sind, wurde nicht untersucht.

Es besteht die Notwendigkeit, die Sicherheit und Wirksamkeit von Aztreonamlysin bei Teilnehmern mit Bronchiektasen und einer Vorgeschichte mit häufigen Exazerbationen zu bestimmen.

Die Forscher gehen davon aus, dass Aztreonam-Lysin sicher und gut verträglich ist und die Häufigkeit von Exazerbationen bei Teilnehmern mit Bronchiektasen und einer Vorgeschichte häufiger Exazerbationen reduziert. Diese Studie wird zwei verschiedene Dosen von Aztreonam-Lysin im Vergleich zu Placebo testen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aztreonam wird durch die Evidenz für Aztreonam bei zystischer Fibrose gestützt, wo Aztreonam die Zeit bis zur ersten Exazerbation im Vergleich zu Placebo um 21 Tage verlängerte und die Lebensqualität verbesserte. In den AIR-BX-Studien wurde Aztreonam zur Inhalation nur für 2 Behandlungszyklen bewertet. Sie zeigten eine Unterdrückung der chronischen gramnegativen bakteriellen Belastung der Atemwege, waren jedoch nicht darauf ausgelegt, die Auswirkung von Aztreonam auf die Häufigkeit oder Zeit bis zur ersten Exazerbation zu bewerten. Es wurde kein Versuch unternommen, die optimale Dosis zu ermitteln. Die Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen war in AIR-BX1 erhöht, war aber in AIR-BX2, einer Studie, die hauptsächlich an europäischen Bronchiektasie-Teilnehmern durchgeführt wurde, ausgewogener. Der Grund für dieses Ungleichgewicht ist unbekannt.

Die Forscher gehen davon aus, dass eine 12-monatige Behandlung mit Aztreonamlysin zur Inhalation sicher und gut verträglich ist und zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation bei Teilnehmern mit Bronchiektasen und einer Vorgeschichte mit häufigen Exazerbationen führt.

Die Vital BE-Studie wird zwei Dosen von Aztreonamlysin bewerten, um die optimale Dosis für Tests in zukünftigen Phase-3-Studien zu bestimmen.