Valor do tratamento inalatório com aztreonam lisina na bronquiectasia (VitalBE)

A inflamação neutrofílica crônica é uma característica da bronquiectasia e os níveis de inflamação neutrofílica predizem o risco de exacerbações futuras. A inflamação neutrofílica é maior em participantes com P. aeruginosa e outros patógenos Gram negativos e a inflamação pode ser suprimida pelo tratamento com antibióticos inalatórios. Há, portanto, uma forte justificativa para a eficácia do tratamento com antibióticos inalatórios em bronquiectasias.

Estudos de antibióticos inalatórios em bronquiectasias deram resultados mistos até o momento. Vários estudos abertos no final da década de 1980, testando β-lactâmicos nebulizados, demonstraram redução da purulência do escarro, volume do escarro e melhorias nos marcadores inflamatórios. Em um estudo inicial duplo-cego controlado por placebo de fase II por Barker et al. a tobramicina nebulizada reduziu significativamente o desfecho primário da carga bacteriana de P. aeruginosa, mas foi mal tolerada por alguns participantes. Subsequentemente, um estudo randomizado controlado de um único centro de gentamicina nebulizada por 12 meses relatou benefícios significativos, mas foi limitado pelo desenho aberto e pequeno tamanho da amostra. Haworth et al recrutou 144 participantes com infecção crônica por P. aeruginosa e randomizou os participantes para colistina nebulizada ou placebo. O estudo falhou por pouco em atingir seu ponto final primário (grupo colistina 165 dias versus placebo 111 dias; p=0,11). Nos desfechos secundários, observou-se uma grande melhora na qualidade de vida usando o SGRQ (diferença média -10,5 pontos; p=0,006).

O aztreonam é um antibiótico inalatório licenciado para o tratamento da fibrose cística. Dois estudos recentes de fase III em bronquiectasias randomizaram 266 (AIR-BX1) e 274 (AIR-BX2) participantes para Aztreonam 75mg três vezes ao dia ou placebo ao longo de dois ciclos de tratamento de 28 dias (com 28 dias de intervalo entre os ciclos). O desfecho primário foi o recém-desenvolvido questionário Quality of Life Bronchiectasis (QoL-B). Infelizmente, o estudo falhou em atingir seu objetivo primário, com uma mudança significativa observada no escore de sintomas respiratórios QOL-B no AIR-BX2, mas não no AIR-BX1. Os efeitos adversos relacionados ao tratamento também aumentaram nos participantes tratados com aztreonam.

As explicações prováveis ​​para as dificuldades encontradas neste estudo anterior incluem que a população do estudo era bastante heterogênea, com muitos participantes sem histórico de exacerbações e parecendo ter uma doença relativamente leve. Muitos pacientes não apresentaram histórico de exacerbações neste estudo, enquanto as diretrizes de bronquiectasia da ERS sugerem limitar o uso de antibióticos inalatórios a pacientes com histórico de 3 ou mais exacerbações por ano. As características dos participantes incluídos incluíram altas taxas de doença pulmonar por micobactérias não tuberculosas e DPOC. Nadig e Flume compararam as características dos participantes incluídos neste ensaio com sua própria população de participantes com bronquiectasia grave tratados com antibióticos inalatórios e identificaram pouca correlação, sugerindo que os ensaios incluíam uma população distorcida que não era representativa da prática clínica da vida real (Nadig e Flume AJRCCM 2016).

Além disso, nenhum estudo de determinação de dose foi realizado em bronquiectasias. A dose de 75mg três vezes ao dia foi escolhida com base na eficácia e segurança na fibrose cística. As taxas de eventos adversos parecem ser maiores em bronquiectasias, sugerindo que as doses selecionadas para FC podem não ser totalmente apropriadas para participantes com bronquiectasias não-FC. Se doses mais baixas podem ter eficácia e melhor segurança não foi investigado.

É necessário determinar a segurança e eficácia de Aztreonam lisina em participantes com bronquiectasia e história de exacerbações frequentes.

Os pesquisadores supõem que o Aztreonam lisina será seguro e bem tolerado e reduzirá a frequência de exacerbações em participantes com bronquiectasia e histórico de exacerbações frequentes. Este estudo testará duas doses diferentes de Aztreonam lisina em comparação com o placebo. A eficácia e a segurança do aztreonam são apoiadas pelas evidências do aztreonam na fibrose cística, em que o aztreonam prolongou o tempo até a primeira exacerbação em 21 dias em comparação com o placebo e melhorou a qualidade de vida. Os estudos AIR-BX avaliaram Aztreonam para inalação por apenas 2 ciclos de tratamento. Eles mostraram supressão da carga bacteriana crônica das vias aéreas Gram-negativas, mas não foram projetados para avaliar o impacto do aztreonam na frequência ou no tempo até a primeira exacerbação. Nenhuma tentativa de identificar a dose ideal foi feita. A incidência de efeitos adversos relacionados ao tratamento aumentou no AIR-BX1, mas foi mais equilibrada no AIR-BX2, um estudo conduzido principalmente em participantes europeus com bronquiectasia. A razão para este desequilíbrio é desconhecida.

Os pesquisadores supõem que o tratamento de 12 meses com Aztreonam lisina para inalação será seguro e bem tolerado e resultará em um aumento significativo no tempo até a primeira exacerbação pulmonar em participantes com bronquiectasia e histórico de exacerbações frequentes.

O estudo Vital BE avaliará duas doses de aztreonam lisina para determinar a dose ideal para testes em futuros estudos de fase 3.