Wartość leczenia wziewnego aztreonamem lizyną w rozstrzeni oskrzeli (VitalBE)

Przewlekłe zapalenie neutrofilowe jest cechą rozstrzeni oskrzeli, a poziom zapalenia neutrofilowego przewiduje ryzyko przyszłych zaostrzeń. Zapalenie neutrofilowe jest największe u uczestników zakażonych P. aeruginosa i innymi patogenami Gram-ujemnymi, a zapalenie można stłumić za pomocą antybiotykoterapii wziewnej. Istnieje zatem mocne uzasadnienie skuteczności antybiotykoterapii wziewnej w rozstrzeniach oskrzeli.

Dotychczasowe badania antybiotyków wziewnych w rozstrzeniach oskrzeli dały mieszane wyniki. Kilka otwartych badań przeprowadzonych pod koniec lat 80., testujących β-laktamy w nebulizacji, wykazało zmniejszenie ropnej plwociny, jej objętości i poprawę markerów stanu zapalnego. We wczesnej fazie II podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo przeprowadzonej przez Barkera i in. tobramycyna w nebulizacji znacznie zmniejszyła pierwotny wynik obciążenia bakteryjnego P. aeruginosa, ale była źle tolerowana przez niektórych uczestników. Następnie jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie nebulizowanej gentamycyny przez 12 miesięcy wykazało znaczące korzyści, ale było ograniczone otwartym projektem i małą liczebnością próby. Haworth i wsp. zrekrutowali 144 uczestników z przewlekłą infekcją P. aeruginosa i losowo przydzielili uczestników do grupy otrzymującej kolistynę w nebulizacji lub placebo. W badaniu niewiele brakowało do osiągnięcia głównego punktu końcowego (grupa otrzymująca kolistynę 165 dni w porównaniu z placebo 111 dni; p=0,11). W drugorzędowych punktach końcowych odnotowano dużą poprawę jakości życia za pomocą SGRQ (średnia różnica -10,5 punktu; p=0,006).

Aztreonam jest antybiotykiem wziewnym zarejestrowanym do leczenia mukowiscydozy. W dwóch niedawnych badaniach III fazy dotyczących rozstrzeni oskrzeli losowo przydzielono 266 (AIR-BX1) i 274 (AIR-BX2) uczestników do grupy otrzymującej aztreonam w dawce 75 mg trzy razy na dobę lub placebo w ciągu dwóch 28-dniowych cykli leczenia (z 28 dniami przerwy między cyklami). Pierwszorzędowym wynikiem był nowo opracowany kwestionariusz Quality of Life Bronchiectasis (QoL-B). Niestety badanie nie osiągnęło głównego punktu końcowego, przy czym zaobserwowano istotną zmianę w punktacji objawów ze strony układu oddechowego QOL-B w AIR-BX2, ale nie w AIR-BX1. Działania niepożądane związane z leczeniem były również częstsze u uczestników leczonych aztreonamem.

Prawdopodobne wyjaśnienia trudności napotkanych w tym poprzednim badaniu obejmują fakt, że badana populacja była dość niejednorodna, a wielu uczestników nie miało historii zaostrzeń i wydawało się, że ma stosunkowo łagodną chorobę. W tym badaniu wielu pacjentów nie miało zaostrzeń w wywiadzie, podczas gdy wytyczne ERS dotyczące rozstrzeni oskrzeli sugerują ograniczenie stosowania antybiotyków wziewnych do pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły 3 lub więcej zaostrzeń rocznie. Charakterystyka włączonych uczestników obejmowała wysokie wskaźniki płucnej niegruźliczej choroby mykobakteryjnej i POChP. Nadig i Flume porównali cechy uczestników tego badania z własną populacją uczestników z ciężkim rozstrzeniem oskrzeli leczonych antybiotykami wziewnymi i stwierdzili niewielką korelację, co sugeruje, że badania obejmowały wypaczoną populację, która nie była reprezentatywna dla rzeczywistej praktyki klinicznej (Nadig i Flume AJRCCM 2016).

Ponadto nie przeprowadzono badań dotyczących ustalania dawki w przypadku rozstrzeni oskrzeli. Dawkę 75 mg trzy razy dziennie wybrano na podstawie skuteczności i bezpieczeństwa w mukowiscydozie. Częstość zdarzeń niepożądanych wydaje się być wyższa w przypadku rozstrzeni oskrzeli, co sugeruje, że dawki wybrane dla CF mogą nie być w pełni odpowiednie dla uczestników z rozstrzeniami oskrzeli innymi niż CF. Nie zbadano, czy mniejsze dawki mogą mieć skuteczność i większe bezpieczeństwo.

Istnieje potrzeba określenia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania aztreonamu lizyny u uczestników z rozstrzeniami oskrzeli i częstymi zaostrzeniami w wywiadzie.

Naukowcy postawili hipotezę, że Aztreonam lizyna będzie bezpieczny i dobrze tolerowany oraz zmniejszy częstość zaostrzeń u uczestników z rozstrzeniem oskrzeli i częstymi zaostrzeniami w wywiadzie. Ta próba przetestuje dwie różne dawki lizyny aztreonamu w porównaniu z placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania aztreonamu są poparte dowodami dotyczącymi stosowania aztreonamu w mukowiscydozie, gdzie aztreonam wydłużał czas do pierwszego zaostrzenia o 21 dni w porównaniu z placebo i poprawiał jakość życia. W badaniach AIR-BX oceniano aztreonam do inhalacji tylko przez 2 cykle leczenia. Wykazywały one zahamowanie przewlekłego obciążenia bakteriami Gram-ujemnymi w drogach oddechowych, ale nie miały na celu oceny wpływu aztreonamu na częstość lub czas do pierwszego zaostrzenia. Nie podjęto próby ustalenia optymalnej dawki. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem była większa w badaniu AIR-BX1, ale była bardziej zrównoważona w badaniu AIR-BX2, przeprowadzonym głównie na europejskich uczestnikach rozstrzeni oskrzeli. Przyczyna tej nierównowagi jest nieznana.

Naukowcy stawiają hipotezę, że 12-miesięczna terapia aztreonamem lizyną w postaci inhalacji będzie bezpieczna i dobrze tolerowana oraz spowoduje znaczne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia płucnego u uczestników z rozstrzeniami oskrzeli i częstymi zaostrzeniami w wywiadzie.

Badanie Vital BE oceni dwie dawki aztreonamu lizyny w celu określenia optymalnej dawki do badań w przyszłych badaniach fazy 3.