Verdien av inhalasjonsbehandling med Aztreonam Lysine ved bronkiektasi (VitalBE)

Kronisk nøytrofil betennelse er et trekk ved bronkiektasi, og nivåene av nøytrofil betennelse forutsier risikoen for fremtidige eksaserbasjoner. Nøytrofil betennelse er høyest hos deltakere med P. aeruginosa og andre gramnegative patogener, og betennelse kan undertrykkes ved inhalert antibiotikabehandling. Det er derfor en sterk begrunnelse for effektiviteten av inhalert antibiotikabehandling ved bronkiektasi.

Studier av inhalerte antibiotika ved bronkiektasi har gitt blandede resultater så langt. Flere åpne studier på slutten av 1980-tallet, som testet forstøvede β-laktamer, viste redusert sputumpurulens, sputumvolum og forbedringer i inflammatoriske markører. I en tidlig fase II dobbeltblind placebokontrollert studie av Barker et al. forstøvet tobramycin reduserte det primære resultatet av bakteriell P. aeruginosa signifikant, men ble dårlig tolerert av noen deltakere. Deretter rapporterte en randomisert kontrollert studie av enkeltsenter med forstøvet gentamicin i 12 måneder betydelige fordeler, men ble begrenset av åpen etikettdesign og liten prøvestørrelse. Haworth et al rekrutterte 144 deltakere med kronisk P. aeruginosa-infeksjon og randomiserte deltakere til nebulisert colistin eller placebo. Forsøket klarte så vidt ikke å nå sitt primære endepunkt (kolistingruppe 165 dager versus placebo 111 dager; p=0,11). I de sekundære endepunktene ble en stor forbedring i livskvalitet ved bruk av SGRQ notert (gjennomsnittlig forskjell -10,5 poeng; p=0,006).

Aztreonam er et inhalasjonsantibiotikum lisensiert for behandling av cystisk fibrose. To nyere fase III-studier i bronkiektasi randomiserte 266 (AIR-BX1) og 274 (AIR-BX2) deltakere til Aztreonam 75 mg tre ganger daglig eller placebo i løpet av to 28-dagers behandlingssykluser (med 28 dagers behandlingsfri mellom syklusene). Det primære resultatet var det nyutviklede Quality of Life Bronchiectasis (QoL-B) spørreskjemaet. Dessverre klarte ikke forsøket å nå sitt primære endepunkt, med en signifikant endring observert i QOL-B respiratoriske symptomscore i AIR-BX2, men ikke i AIR-BX1. Behandlingsrelaterte bivirkninger ble også økt hos de Aztreonam-behandlede deltakerne.

Sannsynlige forklaringer på vanskelighetene som ble møtt i denne forrige studien inkluderer at forsøkspopulasjonen var ganske heterogen, med mange deltakere som ikke hadde noen historie med eksacerbasjoner og så ut til å ha relativt mild sykdom. Mange pasienter hadde ikke eksacerbasjoner i anamnesen i denne studien, mens ERS-bronkiektasisretningslinjene foreslår å begrense bruk av inhalert antibiotika til pasienter med en historie på 3 eller flere eksaserbasjoner per år. Karakteristikkene til de inkluderte deltakerne inkluderte høye forekomster av pulmonal ikke-tuberkuløs mykobakteriell sykdom og KOLS. Nadig og Flume sammenlignet egenskapene til inkluderte deltakere i denne studien med deres egen populasjon av deltakere med alvorlig bronkiektasi behandlet med inhalerte antibiotika og identifiserte liten korrelasjon, noe som tyder på at studiene inkluderte en skjev populasjon som ikke var representativ for klinisk praksis i det virkelige liv (Nadig) og Flume AJRCCM 2016).

I tillegg ble det ikke utført dosefunnstudier ved bronkiektasi. Dosen på 75 mg tre ganger daglig ble valgt basert på effekt og sikkerhet ved cystisk fibrose. Hyppigheten av uønskede hendelser ser ut til å være høyere ved bronkiektasi, noe som tyder på at doser valgt for CF kanskje ikke er helt passende for deltakere med ikke-CF bronkiektasi. Hvorvidt lavere doser kan ha effekt og bedre sikkerhet er ikke undersøkt.

Det er behov for å bestemme sikkerheten og effekten av Aztreonam lysin hos deltakere med bronkiektasi og en historie med hyppige eksaserbasjoner.

Forskerne antar at Aztreonam-lysin vil være trygt og godt tolerert og vil redusere frekvensen av eksaserbasjoner hos deltakere med bronkiektasi og en historie med hyppige eksaserbasjoner. Denne studien vil teste to forskjellige doser av Aztreonam lysin sammenlignet med placebo. Effekten og sikkerheten til Aztreonam støttes av bevis for Aztreonam ved cystisk fibrose der Aztreonam forlenget tiden til første forverring med 21 dager sammenlignet med placebo og forbedret livskvalitet. AIR-BX-studiene evaluerte Aztreonam for inhalasjon i kun 2 behandlingssykluser. De viste undertrykkelse av kronisk gramnegativ luftveisbakteriebelastning, men ble ikke designet for å evaluere virkningen av Aztreonam på frekvensen eller tiden til første forverring. Det ble ikke gjort noe forsøk på å identifisere den optimale dosen. Forekomsten av behandlingsrelaterte bivirkninger var økt i AIR-BX1, men var mer balansert i AIR-BX2, en studie utført primært med europeiske bronkiektasideltakere. Årsaken til denne ubalansen er ukjent.

Forskerne antar at 12 måneders behandling med Aztreonam lysin for inhalasjon vil være trygg og godt tolerert, og vil resultere i en betydelig økning i tiden til første lungeforverring hos deltakere med bronkiektasi og en historie med hyppige eksaserbasjoner.

Vital BE-studien vil evaluere to doser aztreonam-lysin for å bestemme den optimale dosen for testing i fremtidige fase 3-studier.