Valore del trattamento per via inalatoria con aztreonam lisina nelle bronchiectasie (VitalBE)

L'infiammazione neutrofila cronica è una caratteristica delle bronchiectasie e i livelli di infiammazione neutrofila predicono il rischio di future riacutizzazioni. L'infiammazione neutrofila è più alta nei partecipanti con P. aeruginosa e altri patogeni Gram-negativi e l'infiammazione può essere soppressa dal trattamento antibiotico per via inalatoria. Vi è quindi una forte motivazione per l'efficacia del trattamento antibiotico per via inalatoria nelle bronchiectasie.

Gli studi sugli antibiotici inalati nelle bronchiectasie hanno dato finora risultati contrastanti. Diversi studi in aperto alla fine degli anni '80, testando i β-lattamici nebulizzati, hanno dimostrato una riduzione della purulenza dell'espettorato, del volume dell'espettorato e miglioramenti nei marcatori infiammatori. In uno studio di fase II in doppio cieco controllato con placebo condotto da Barker et al. la tobramicina nebulizzata ha ridotto significativamente l'esito primario della carica batterica di P. aeruginosa, ma è stata scarsamente tollerata da alcuni partecipanti. Successivamente uno studio controllato randomizzato in un singolo centro di gentamicina nebulizzata per 12 mesi ha riportato benefici significativi ma è stato limitato dal design in aperto e dalla piccola dimensione del campione. Haworth et al. hanno reclutato 144 partecipanti con infezione cronica da P. aeruginosa e randomizzato i partecipanti a colistina nebulizzata o placebo. Lo studio non è riuscito per poco a raggiungere il suo endpoint primario (gruppo colistina 165 giorni rispetto al placebo 111 giorni; p=0,11). Negli endpoint secondari è stato notato un notevole miglioramento della qualità della vita utilizzando il SGRQ (differenza media -10,5 punti; p=0,006).

Aztreonam è un antibiotico per via inalatoria autorizzato per il trattamento della fibrosi cistica. Due recenti studi di fase III sulle bronchiectasie hanno randomizzato 266 (AIR-BX1) e 274 (AIR-BX2) partecipanti ad Aztreonam 75 mg tre volte al giorno o placebo nel corso di due cicli di trattamento di 28 giorni (con 28 giorni di pausa tra un ciclo e l'altro). L'outcome primario era il questionario Quality of Life Bronchiectasis (QoL-B) di nuova concezione. Sfortunatamente lo studio non è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario, con un cambiamento significativo osservato nel punteggio dei sintomi respiratori QOL-B in AIR-BX2 ma non in AIR-BX1. Anche gli effetti avversi correlati al trattamento sono stati aumentati nei partecipanti trattati con Aztreonam.

Probabili spiegazioni per le difficoltà incontrate in questo precedente studio includono che la popolazione dello studio era piuttosto eterogenea, con molti partecipanti che non avevano una storia di esacerbazioni e che sembravano avere una malattia relativamente lieve. Molti pazienti non avevano una storia di riacutizzazioni in questo studio, mentre le linee guida ERS sulle bronchiectasie suggeriscono di limitare l'uso di antibiotici per via inalatoria ai pazienti con una storia di 3 o più riacutizzazioni all'anno. Le caratteristiche dei partecipanti inclusi includevano alti tassi di malattia micobatterica polmonare non tubercolare e BPCO. Nadig e Flume hanno confrontato le caratteristiche dei partecipanti inclusi in questo studio con la propria popolazione di partecipanti con bronchiectasie gravi trattate con antibiotici per via inalatoria e hanno identificato una scarsa correlazione, suggerendo che gli studi includevano una popolazione distorta che non era rappresentativa della pratica clinica della vita reale (Nadig e Flume AJRCCM 2016).

Inoltre, non sono stati eseguiti studi di determinazione della dose nelle bronchiectasie. La dose di 75 mg tre volte al giorno è stata scelta in base all'efficacia e alla sicurezza nella fibrosi cistica. I tassi di eventi avversi sembrano essere più alti nelle bronchiectasie, suggerendo che le dosi selezionate per la FC potrebbero non essere del tutto appropriate per i partecipanti con bronchiectasie non CF. Non è stato studiato se dosi più basse possano avere efficacia e una migliore sicurezza.

È necessario determinare la sicurezza e l'efficacia di Aztreonam lisina nei partecipanti con bronchiectasie e una storia di frequenti esacerbazioni.

I ricercatori ipotizzano che la lisina di Aztreonam sarà sicura e ben tollerata e ridurrà la frequenza delle esacerbazioni nei partecipanti con bronchiectasie e una storia di frequenti esacerbazioni. Questo studio testerà due diverse dosi di lisina Aztreonam rispetto al placebo. L'efficacia e la sicurezza di Aztreonam è supportata dall'evidenza per Aztreonam nella fibrosi cistica in cui Aztreonam ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione di 21 giorni rispetto al placebo e ha migliorato la qualità della vita. Gli studi AIR-BX hanno valutato Aztreonam per inalazione solo per 2 cicli di trattamento. Hanno mostrato la soppressione della carica batterica cronica delle vie aeree Gram-negativi, ma non sono stati progettati per valutare l'impatto di Aztreonam sulla frequenza o sul tempo alla prima riacutizzazione. Non è stato fatto alcun tentativo di identificare la dose ottimale. L'incidenza degli effetti avversi correlati al trattamento è stata aumentata in AIR-BX1, ma è stata più bilanciata in AIR-BX2, uno studio condotto principalmente su partecipanti europei affetti da bronchiectasie. La ragione di questo squilibrio è sconosciuta.

I ricercatori ipotizzano che il trattamento di 12 mesi con Aztreonam lisina per inalazione sarà sicuro e ben tollerato e comporterà un aumento significativo del tempo alla prima esacerbazione polmonare nei partecipanti con bronchiectasie e una storia di frequenti esacerbazioni.

Lo studio Vital BE valuterà due dosi di aztreonam lisina per determinare la dose ottimale da testare nei futuri studi di fase 3.