Valor del tratamiento inhalado con aztreonam lisina en bronquiectasias (VitalBE)

La inflamación neutrofílica crónica es una característica de las bronquiectasias y los niveles de inflamación neutrofílica predicen el riesgo de futuras exacerbaciones. La inflamación neutrofílica es más alta en los participantes con P. aeruginosa y otros patógenos Gram negativos y la inflamación se puede suprimir mediante un tratamiento con antibióticos inhalados. Por lo tanto, existe una sólida justificación para la efectividad del tratamiento con antibióticos inhalados en las bronquiectasias.

Los estudios de antibióticos inhalados en las bronquiectasias han arrojado resultados mixtos hasta la fecha. Varios estudios abiertos a fines de la década de 1980, que probaron β-lactámicos nebulizados, demostraron una reducción de la purulencia del esputo, el volumen del esputo y mejoras en los marcadores inflamatorios. En un ensayo controlado con placebo doble ciego de fase II temprano realizado por Barker et al. la tobramicina nebulizada redujo significativamente el resultado primario de la carga bacteriana de P. aeruginosa, pero algunos participantes la toleraron mal. Posteriormente, un ensayo controlado aleatorio de centro único de gentamicina nebulizada durante 12 meses informó beneficios significativos, pero estuvo limitado por el diseño abierto y el tamaño de muestra pequeño. Haworth y col. reclutaron a 144 participantes con infección crónica por P. aeruginosa y asignaron al azar a los participantes a colistina nebulizada o placebo. El ensayo fracasó por poco en cumplir con su punto final primario (grupo de colistina 165 días versus placebo 111 días; p = 0,11). En los criterios de valoración secundarios, se observó una gran mejora en la calidad de vida utilizando el SGRQ (diferencia de medias -10,5 puntos; p=0,006).

Aztreonam es un antibiótico inhalado autorizado para el tratamiento de la fibrosis quística. Dos ensayos recientes de fase III en bronquiectasias asignaron al azar a 266 (AIR-BX1) y 274 (AIR-BX2) participantes a aztreonam 75 mg tres veces al día o placebo en el transcurso de dos ciclos de tratamiento de 28 días (con 28 días sin tratamiento entre ciclos). El resultado primario fue el cuestionario Quality of Life Bronchiectasia (QoL-B) recientemente desarrollado. Desafortunadamente, el ensayo no logró cumplir con su punto final primario, con un cambio significativo observado en la puntuación de síntomas respiratorios de QOL-B en AIR-BX2 pero no en AIR-BX1. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento también aumentaron en los participantes tratados con aztreonam.

Las posibles explicaciones de las dificultades encontradas en este ensayo anterior incluyen que la población del ensayo era bastante heterogénea, con muchos participantes sin antecedentes de exacerbaciones y que parecían tener una enfermedad relativamente leve. Muchos pacientes no tenían antecedentes de exacerbaciones en este ensayo, mientras que las pautas de bronquiectasias de la ERS sugieren limitar el uso de antibióticos inhalados a pacientes con antecedentes de 3 o más exacerbaciones por año. Las características de los participantes incluidos incluyeron altas tasas de enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas y EPOC. Nadig y Flume compararon las características de los participantes incluidos en este ensayo con su propia población de participantes con bronquiectasias graves tratados con antibióticos inhalados e identificaron poca correlación, lo que sugiere que los ensayos incluyeron una población asimétrica que no era representativa de la práctica clínica de la vida real (Nadig y Flume AJRCCM 2016).

Además, no se realizaron estudios de búsqueda de dosis en bronquiectasias. La dosis de 75 mg tres veces al día se eligió en función de la eficacia y la seguridad en la fibrosis quística. Las tasas de eventos adversos parecen ser más altas en las bronquiectasias, lo que sugiere que las dosis seleccionadas para la FQ pueden no ser completamente apropiadas para los participantes con bronquiectasias sin FQ. No se ha investigado si las dosis más bajas pueden tener eficacia y mejor seguridad.

Es necesario determinar la seguridad y la eficacia del aztreonam lisina en participantes con bronquiectasias y antecedentes de exacerbaciones frecuentes.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el aztreonam lisina será seguro y bien tolerado y reducirá la frecuencia de las exacerbaciones en los participantes con bronquiectasias y antecedentes de exacerbaciones frecuentes. Este ensayo probará dos dosis diferentes de Aztreonam lisina en comparación con el placebo. La eficacia y la seguridad de aztreonam están respaldadas por la evidencia de aztreonam en la fibrosis quística, donde aztreonam prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación en 21 días en comparación con el placebo y mejoró la calidad de vida. Los estudios AIR-BX evaluaron aztreonam para inhalación durante solo 2 ciclos de tratamiento. Mostraron supresión de la carga crónica de bacterias gramnegativas en las vías respiratorias, pero no fueron diseñados para evaluar el impacto de aztreonam en la frecuencia o el tiempo hasta la primera exacerbación. No se intentó identificar la dosis óptima. La incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento aumentó en AIR-BX1 pero fue más equilibrada en AIR-BX2, un ensayo realizado principalmente en participantes europeos con bronquiectasias. Se desconoce el motivo de este desequilibrio.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento de 12 meses con aztreonam lisina para inhalación será seguro y bien tolerado, y dará como resultado un aumento significativo en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar en participantes con bronquiectasias y antecedentes de exacerbaciones frecuentes.

El ensayo Vital BE evaluará dos dosis de aztreonam lisina para determinar la dosis óptima para la prueba en futuros ensayos de fase 3.