Værdien af ​​inhaleret behandling med aztreonam lysin ved bronkiektasi (VitalBE)

Kronisk neutrofil inflammation er et træk ved bronkiektasi, og niveauerne af neutrofil inflammation forudsiger risikoen for fremtidige eksacerbationer. Neutrofil inflammation er højest hos deltagere med P. aeruginosa og andre gramnegative patogener, og inflammation kan undertrykkes ved inhaleret antibiotikabehandling. Der er derfor et stærkt rationale for effektiviteten af ​​inhaleret antibiotikabehandling ved bronkiektasi.

Undersøgelser af inhalerede antibiotika ved bronkiektasi har givet blandede resultater til dato. Adskillige åbne undersøgelser i slutningen af ​​1980'erne, der testede forstøvede β-lactamer, viste reduceret sputumpurulens, sputumvolumen og forbedringer i inflammatoriske markører. I et tidligt fase II dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg af Barker et al. forstøvet tobramycin reducerede signifikant det primære resultat af P. aeruginosa bakteriel belastning, men blev dårligt tolereret af nogle deltagere. Efterfølgende rapporterede et enkelt center randomiseret kontrolleret forsøg med forstøvet gentamicin i 12 måneder betydelige fordele, men var begrænset af open label design og lille prøvestørrelse. Haworth et al rekrutterede 144 deltagere med kronisk P. aeruginosa-infektion og randomiserede deltagere til forstøvet colistin eller placebo. Forsøget nåede snævert dets primære endepunkt (colistingruppe 165 dage versus placebo 111 dage; p=0,11). I de sekundære endepunkter blev en stor forbedring i livskvalitet ved brug af SGRQ noteret (gennemsnitlig forskel -10,5 point; p=0,006).

Aztreonam er et inhaleret antibiotikum, der er godkendt til behandling af cystisk fibrose. To nylige fase III-forsøg med bronkiektasi randomiserede 266 (AIR-BX1) og 274 (AIR-BX2) deltagere til Aztreonam 75 mg tre gange dagligt eller placebo i løbet af to 28-dages behandlingscyklusser (med 28 dages fri behandling mellem cyklusser). Det primære resultat var det nyudviklede Quality of Life Bronchiectasis (QoL-B) spørgeskema. Desværre lykkedes det ikke for forsøget at nå sit primære endepunkt, med en signifikant ændring observeret i QOL-B respiratoriske symptomscore i AIR-BX2, men ikke i AIR-BX1. Behandlingsrelaterede bivirkninger blev også øget hos de Aztreonam-behandlede deltagere.

Sandsynlige forklaringer på vanskelighederne i dette tidligere forsøg inkluderer, at forsøgspopulationen var ret heterogen, hvor mange deltagere ikke havde nogen historie med eksacerbationer og så ud til at have relativt mild sygdom. Mange patienter havde ikke tidligere eksacerbationer i dette forsøg, hvorimod ERS-bronkiektasi-retningslinjerne foreslår at begrænse brugen af ​​inhaleret antibiotika til patienter med en historie på 3 eller flere eksacerbationer om året. Karakteristikaene for de inkluderede deltagere inkluderede høje forekomster af pulmonal ikke-tuberkuløs mykobakteriel sygdom og KOL. Nadig og Flume sammenlignede karakteristikaene for inkluderede deltagere i dette forsøg med deres egen population af deltagere med svær bronkiektasi behandlet med inhalerede antibiotika og identificerede ringe sammenhæng, hvilket tyder på, at forsøgene omfattede en skæv population, der ikke var repræsentativ for den virkelige kliniske praksis (Nadig) og Flume AJRCCM 2016).

Derudover blev der ikke udført dosisfindende undersøgelser ved bronkiektasi. Dosis på 75 mg tre gange dagligt blev valgt baseret på effektivitet og sikkerhed ved cystisk fibrose. Hyppigheden af ​​uønskede hændelser ser ud til at være højere ved bronkiektasi, hvilket tyder på, at doser udvalgt til CF muligvis ikke er helt passende for deltagere med ikke-CF bronkiektasi. Hvorvidt lavere doser kan have effekt og bedre sikkerhed er ikke blevet undersøgt.

Der er behov for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​Aztreonam lysin hos deltagere med bronkiektasi og en historie med hyppige eksacerbationer.

Forskerne antager, at Aztreonam-lysin vil være sikkert og veltolereret og vil reducere hyppigheden af ​​eksacerbationer hos deltagere med bronkiektasi og en historie med hyppige eksacerbationer. Dette forsøg vil teste to forskellige doser af Aztreonam lysin sammenlignet med placebo. Effekten og sikkerheden af ​​Aztreonam understøttes af evidensen for Aztreonam ved cystisk fibrose, hvor Aztreonam forlængede tiden til første eksacerbation med 21 dage sammenlignet med placebo og forbedret livskvalitet. AIR-BX undersøgelserne evaluerede Aztreonam til inhalation i kun 2 behandlingscyklusser. De viste undertrykkelse af kronisk gramnegativ luftvejsbakteriebelastning, men var ikke designet til at evaluere virkningen af ​​Aztreonam på hyppigheden eller tiden til første eksacerbation. Der blev ikke gjort noget forsøg på at identificere den optimale dosis. Hyppigheden af ​​behandlingsrelaterede bivirkninger var øget i AIR-BX1, men var mere afbalanceret i AIR-BX2, et forsøg udført primært i europæiske bronkiektasideltagere. Årsagen til denne ubalance er ukendt.

Forskerne antager, at 12 måneders behandling med Aztreonam lysin til inhalation vil være sikker og veltolereret, og vil resultere i en signifikant stigning i tiden til første lungeeksacerbation hos deltagere med bronkiektasi og en historie med hyppige eksacerbationer.

Vital BE forsøget vil evaluere to doser aztreonam lysin for at bestemme den optimale dosis til test i fremtidige fase 3 forsøg.