Pomalidomid, ixazomib a dexamethason s intenzifikací cyklofosfamidem nebo bez ní u recidivujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Pacienti schopní porozumět účelům a rizikům studie, kteří jsou ochotni a schopni se studie zúčastnit a od kterých byl získán písemný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
• Pacienti s relabujícím nebo refrakterním histologicky potvrzeným mnohočetným myelomem
• Pacienti musí podstoupit alespoň dva, ale ne více než čtyři předchozí antimyelomové režimy včetně lenalidomidu a bortezomibu, a při poslední léčbě musí prokázat progresi onemocnění
• Předchozí léčba musí zahrnovat lenalidomid i bortezomib: alespoň dva po sobě jdoucí cykly lenalidomidu a bortezomibu (samostatně nebo v kombinaci) a adekvátní předchozí expozici alkylátoru. A to buď jako součást transplantace kmenových buněk nebo alespoň 6 po sobě jdoucích cyklů terapie na bázi alkylátorů.
• U pacientů muselo dojít k selhání léčby bortezomibem a lenalidomidem: progrese během 60 dnů; PR nebo lepší s progresí do 6 měsíců a/nebo nesnášenlivost bortezomibu po ≥ 2 cyklech a dosažení ≤ MR
• Recidivující nebo refrakterní na alespoň jeden režim (indukce, autologní transplantace kmenových buněk (nebo alogenní transplantace kmenových buněk) a konsolidace/udržování jsou považovány za jeden „režim“)
• Měřitelné hladiny M-proteinu v séru a/nebo moči: M-protein v séru ≥ 5 g/l a/nebo M-protein v moči ≥ 200 mg/24h nebo koncentrace volného lehkého řetězce v séru (sFLC) > 100 mg/l zapojený FLC, pokud je poměr sFLC abnormální (poměr sFLC K/λ (< 0,26 nebo > 1,65)
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Pacienti musí být schopni dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Všechny ženy a muži musí potvrdit, že pochopili rizika a nezbytná opatření spojená s užíváním pomalidomidu a ixazomibu
• Všechny subjekty musí písemně souhlasit s přísným dodržováním Plánu prevence těhotenství s pomalidomidem, jak je uvedeno v příloze C
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí:
• Uvědomte si potenciální teratogenní riziko pro nenarozené dítě
• Souhlasíte s tím, že budete používat dvě spolehlivé formy antikoncepce současně bez přerušení po dobu nejméně 28 dnů před zahájením studie s lékem během účasti ve studii (včetně přerušení dávkování) a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby ve studii
• Být schopen dodržovat účinná antikoncepční opatření
• Být informována a porozumět možným důsledkům těhotenství a nutnosti okamžitě informovat svého lékaře studie, pokud existuje riziko těhotenství
• Uvědomte si, že je třeba zahájit studijní léčbu, jakmile je studovaný lék vydán po negativním těhotenském testu
• Uvědomte si, že je nutné podstoupit těhotenský test na základě četnosti uvedené v tomto protokolu, a přijměte je
• Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 28 dnů po vysazení studovaného léku
• Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během jakéhokoli sexuálního kontaktu s FCBP během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení této studie, a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vazektomii
• Muži také musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu nebo spermatu během léčby studovanými léky a po dobu 90 dnů po ukončení této studijní léčby
• Subjekty musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve během studijní terapie a po dobu 28 dnů po přerušení této studijní léčby
• Subjekty musí souhlasit, že nebudou sdílet léky
• Pacienti musí splňovat následující klinická laboratorní kritéria:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1 x 109/l
• Počet krevních destiček 75 x 109/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky
• Počet krevních destiček ≥ 30 x 109/l u pacientů, u kterých ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky. (Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny do 3 dnů před zařazením do studie)
• Celkový bilirubin 1,5 horní hranice normálního rozmezí (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) 3 ULN
• Vypočtená clearance kreatininu 30 ml/min

Kritéria vyloučení:

• Souběžná chemoterapie nebo radioterapie rakoviny (kromě lokální radiační terapie pro již existující lytické léze)
• Léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem během 60 dnů před prvním podáním pomalidomidu a ixazomibu
• Pacienti způsobilí pro autologní a/nebo alogenní transplantaci kmenových buněk
• Abnormální/neadekvátní funkce orgánu nebo kostní dřeně, jak je definováno níže (jakýkoli jednotlivý parametr ke splnění podmínky): ANC < 1 x 109/l
• Hemoglobin < 8,0 g/dl (je povolena předchozí transfuze červených krvinek nebo použití rekombinantního lidského erytropoetinu)
• Počet krevních destiček < 75 x 109/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky
• Počet krevních destiček < 30 x 109/l u pacientů, u kterých ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky
• Odhadovaná GFR (MDRD) < 45 ml/min
• AST/ALT > 3 x horní hranice normálu (ULN)
• Sérový (celkový) bilirubin > 1,5 x ULN
• Korigovaný sérový vápník > 14 mg/dl (> 3,5 mmol/L); nebo volný ionizovaný vápník > 6,5 mg/dl (> 1,6 mmol/l)
• Sérový kreatinin > 1,5 x ULN
• Předchozí léčba na bázi pomalidomidu
• Předchozí léčba založená na ixazomibu
• Výchozí periferní neuropatie > 1. stupeň při klinickém vyšetření během 14 dnů před zařazením
• Aktivní HIV, hepatitida B (včetně pacientů, kteří jsou testováni jako anti-HBc-pozitivní a/nebo HBsAg-pozitivní) nebo hepatitida C po sérologickém vyšetření
• Jakékoli jiné souběžné onemocnění nebo zdravotní stavy, které jsou považovány za interferující s prováděním studie podle posouzení zkoušejícího
• Známá přecitlivělost na pomalidomid a jeho analogy obecně a/nebo na ixazomib a jeho analogy nebo na kteroukoli jinou složku studovaných léků
• Předchozí malignita s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, prsu nebo prostaty bez jakýchkoli známek reziduálního onemocnění nebo vyžadující protirakovinnou léčbu < 2 roky před zahájením studijní léčby
• Pacienti s městnavým srdečním selháním NYHA třídy III a IV, srdečními arytmiemi (kromě atrioventrikulární blokády typu I a II, fibrilace/flutter síní, bundle brunch block) nebo jinými známkami a příznaky relevantního kardiovaskulárního onemocnění
• Těhotné ženy, kojící matky, kojící ženy a ženy ve fertilním věku, stejně jako muži, kteří nejsou ochotni dodržovat pokyny programu prevence těhotenství specifického pro léčbu
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Systémová léčba silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), silnými inhibitory CYP3A (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silnými induktory CYP3A (rifepampin, rifepapin, rifabitamazin, rifepapin, rifabitamazin ), nebo použití Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované během 14 dnů před randomizací ve studii
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaných léků, včetně potíží s polykáním