Pomalidomida, ixazomib y dexametasona con o sin intensificación con ciclofosfamida en mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Pacientes capaces de comprender los propósitos y riesgos del estudio, que estén dispuestos y sean capaces de participar en el estudio y de quienes se haya obtenido un consentimiento informado por escrito y fechado para participar en el estudio antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
• Pacientes con mieloma múltiple confirmado histológicamente en recaída o refractario
• Los pacientes deben haber recibido al menos dos pero no más de cuatro regímenes previos contra el mieloma, incluidos lenalidomida y bortezomib, y haber demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia.
• Los tratamientos previos deben haber incluido lenalidomida y bortezomib: al menos dos ciclos consecutivos de lenalidomida y bortezomib (solos o en combinación) y exposición previa adecuada a alquilantes. Esto es como parte de un trasplante de células madre o al menos 6 ciclos consecutivos de una terapia basada en alquilantes.
• Los pacientes deben haber fracasado en la terapia con bortezomib y lenalidomida: progresión dentro de los 60 días; PR o mejor con progresión dentro de los 6 meses y/o intolerancia a bortezomib después de ≥ 2 ciclos y alcanzando ≤ MR
• Recaído o refractario a al menos un régimen (la inducción, el trasplante autólogo de células madre (o trasplante alogénico de células madre) y la consolidación/mantenimiento se consideran un "régimen")
• Niveles medibles de proteína M en suero y/u orina: proteína M en suero ≥ 5 g/L y/o proteína M en orina ≥ 200 mg/24h o concentración de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) de > 100 mg/L de la CLL involucrada, siempre que la proporción de sFLC sea anormal (relación sFLC K/λ (< 0,26 o > 1,65)
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• Los pacientes deben poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Todas las mujeres y hombres deben reconocer haber entendido los peligros y las precauciones necesarias asociadas con el uso de pomalidomida e ixazomib.
• Todos los sujetos deben aceptar por escrito adherirse estrictamente al Plan de Prevención de Embarazo de Pomalidomida como se indica en el Apéndice C
• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:
• Comprender el riesgo teratogénico potencial para el feto
• Aceptar utilizar dos formas confiables de anticoncepción simultáneamente sin interrupción durante al menos 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio, mientras participa en el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.
• Ser capaz de cumplir con medidas anticonceptivas efectivas
• Estar informado y comprender las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de notificar a su médico del estudio de inmediato si existe riesgo de embarazo.
• Comprender la necesidad de comenzar el tratamiento del estudio tan pronto como se dispense el fármaco del estudio después de una prueba de embarazo negativa.
• Comprender la necesidad y aceptar someterse a pruebas de embarazo según la frecuencia descrita en este protocolo
• Las mujeres deben aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con FCBP mientras participen en el estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción de este estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa.
• Los hombres también deben aceptar abstenerse de donar semen o esperma mientras toman los medicamentos del estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción de este tratamiento del estudio.
• Los sujetos deben aceptar abstenerse de donar sangre durante la terapia del estudio y durante los 28 días posteriores a la interrupción de este tratamiento del estudio.
• Los sujetos deben aceptar no compartir la medicación.
• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio clínico:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1 x 109/L
• Recuento de plaquetas 75 x 109/L para pacientes en los que < 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas
• Recuento de plaquetas ≥ 30 x 109/l para pacientes en los que ≥ 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas. (Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio)
• Bilirrubina total 1,5 el límite superior del rango normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 3 ULN
• Depuración de creatinina calculada 30 ml/min

Criterio de exclusión:

• Quimio o radioterapia oncológica concomitante (excepto radioterapia local para lesiones líticas preexistentes)
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 60 días anteriores a la primera administración de pomalidomida e ixazomib
• Pacientes elegibles para trasplante autólogo y/o alogénico de células madre
• Función anormal/inadecuada del órgano o de la médula ósea como se define a continuación (cualquier parámetro único para cumplir la condición): ANC < 1 x 109/L
• Hemoglobina < 8,0 g/dl (se permite una transfusión previa de glóbulos rojos o el uso de eritropoyetina humana recombinante)
• Recuento de plaquetas < 75 x 109/l para pacientes en los que < 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas
• Recuento de plaquetas < 30 x 109/l para pacientes en los que ≥ 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas
• FG estimado (MDRD) < 45 ml/min
• AST/ALT > 3 x límite superior de lo normal (LSN)
• Bilirrubina sérica (total) > 1,5 x LSN
• Calcio sérico corregido > 14 mg/dL (> 3,5 mmol/L); o calcio ionizado libre > 6,5 mg/dL (> 1,6 mmol/L)
• Creatinina sérica > 1,5 x LSN
• Terapia previa basada en pomalidomida
• Terapia previa basada en ixazomib
• Neuropatía periférica inicial > Grado 1 en el examen clínico dentro de los 14 días antes de la inscripción
• Infección activa por VIH, hepatitis B (incluidos los pacientes con prueba anti-HBc positiva y/o HBsAg positiva) o hepatitis C después de la prueba serológica
• Cualquier otra enfermedad o condición médica concurrente que se considere que interfiere con la realización del estudio a juicio del investigador
• Hipersensibilidad conocida a pomalidomida y sus análogos en general y/o a ixazomib y sus análogos o a cualquier otro componente de los fármacos del estudio
• Neoplasia maligna previa, excluyendo el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente con intención curativa, cáncer de cuello uterino, mama o próstata in situ sin ninguna evidencia de enfermedad residual o que requiera tratamiento contra el cáncer < 2 años antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva Clase III y IV de la NYHA, arritmias cardíacas (excepto bloqueo auriculoventricular tipo I y II, fibrilación/aleteo auricular, bloqueo del haz brunch) u otros signos y síntomas de enfermedad cardiovascular relevante
• Mujeres embarazadas, madres lactantes, mujeres lactantes y mujeres en edad fértil, así como sujetos masculinos que no están dispuestos a adherirse a las pautas del programa de prevención de embarazo específico del tratamiento.
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización en el estudio
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de los medicamentos del estudio, incluida la dificultad para tragar