Pomalidomide, Ixazomib e desametasone con o senza intensificazione da ciclofosfamide nel mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Pazienti in grado di comprendere gli scopi e i rischi dello studio, che sono disposti e in grado di partecipare allo studio e dai quali è stato ottenuto il consenso informato scritto e datato a partecipare allo studio prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio
• Pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, confermato istologicamente
• I pazienti devono aver ricevuto almeno due ma non più di quattro precedenti regimi anti-mieloma, inclusi lenalidomide e bortezomib, e devono aver dimostrato una progressione della malattia durante l'ultima terapia
• I trattamenti precedenti devono aver incluso sia lenalidomide che bortezomib: almeno due cicli consecutivi di lenalidomide e bortezomib (da soli o in combinazione) e un'adeguata esposizione precedente all'alchilatore. Questo è come parte di un trapianto di cellule staminali o di almeno 6 cicli consecutivi di una terapia a base di alchilanti.
• I pazienti devono aver fallito la terapia con bortezomib e lenalidomide: progressione entro 60 giorni; PR o migliore con progressione entro 6 mesi e/o intolleranza a bortezomib dopo ≥ 2 cicli e raggiungimento di ≤ MR
• Ricaduta o refrattaria ad almeno un regime (induzione, trapianto di cellule staminali autologhe (o trapianto di cellule staminali allogeniche) e consolidamento/mantenimento sono considerati un "regime")
• Livelli misurabili di proteina M sierica e/o urinaria: proteina M sierica ≥ 5 g/L e/o proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore o concentrazione sierica di catene leggere libere (sFLC) > 100 mg/L della FLC coinvolta, a condizione che il rapporto sFLC sia anormale (rapporto sFLC K/λ (< 0,26 o > 1,65)
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2
• I pazienti devono essere in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo
• Tutti gli uomini e le donne devono riconoscere di aver compreso i pericoli e le precauzioni necessarie associati all'uso di pomalidomide e ixazomib
• Tutti i soggetti devono concordare per iscritto di aderire rigorosamente al Piano di prevenzione della gravidanza con Pomalidomide come indicato nell'Appendice C
• Le donne potenzialmente fertili (FCBP) devono:
• Comprendere il potenziale rischio teratogeno per il nascituro
• Accetta di utilizzare simultaneamente due forme affidabili di contraccezione senza interruzione per almeno 28 giorni prima di iniziare il farmaco in studio, durante la partecipazione allo studio (incluse le interruzioni della dose) e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio
• Essere in grado di rispettare misure contraccettive efficaci
• Essere informato e comprendere le potenziali conseguenze della gravidanza e la necessità di informare immediatamente il medico dello studio in caso di rischio di gravidanza
• Comprendere la necessità di iniziare il trattamento in studio non appena il farmaco in studio viene dispensato a seguito di un test di gravidanza negativo
• Comprendere la necessità e accettare di sottoporsi a test di gravidanza in base alla frequenza indicata in questo protocollo
• Le donne devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
• I maschi devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con FCBP durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'interruzione di questo studio, anche se ha subito una vasectomia riuscita
• I maschi devono anche accettare di astenersi dal donare seme o sperma durante l'assunzione dei farmaci in studio e per 90 giorni dopo l'interruzione di questo trattamento in studio
• I soggetti devono accettare di astenersi dal donare sangue durante la terapia in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione di questo trattamento in studio
• I soggetti devono accettare di non condividere farmaci
• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio clinico:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1 x 109/L
• Conta piastrinica 75 x 109/L per pazienti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule
• Conta piastrinica ≥ 30 x 109/L per i pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule. (Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio)
• Bilirubina totale 1,5 il limite superiore del range normale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) 3 ULN
• Clearance della creatinina calcolata 30 ml/min

Criteri di esclusione:

• Concomitante chemio o radioterapia oncologica (ad eccezione della radioterapia locale per lesioni litiche preesistenti)
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale nei 60 giorni precedenti la prima somministrazione di pomalidomide e ixazomib
• Pazienti idonei al trapianto di cellule staminali autologhe e/o allogeniche
• Funzione anomala/inadeguata dell'organo o del midollo osseo come definito di seguito (qualsiasi singolo parametro per soddisfare la condizione): ANC < 1 x 109/L
• Emoglobina < 8,0 g/dL (precedente trasfusione di globuli rossi o uso di eritropoietina umana ricombinante è consentito)
• Conta piastrinica < 75 x 109/L per pazienti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule
• Conta piastrinica < 30 x 109/L per pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule
• GFR stimato (MDRD) < 45 ml/min
• AST/ALT > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina sierica (totale) > 1,5 x ULN
• Calcemia corretta > 14 mg/dL (> 3,5 mmol/L); o calcio ionizzato libero > 6,5 mg/dL (> 1,6 mmol/L)
• Creatinina sierica > 1,5 x ULN
• Precedente terapia a base di pomalidomide
• Precedente terapia a base di ixazomib
• Neuropatia periferica al basale> Grado 1 all'esame clinico entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Infezione attiva da HIV, epatite B (compresi i pazienti che sono risultati positivi al test Anti-HBc e/o HBsAg-positivi) o infezione da epatite C dopo test sierologici
• Qualsiasi altra malattia o condizione medica concomitante che si ritiene interferisca con la conduzione dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
• Ipersensibilità nota a pomalidomide e suoi analoghi in generale e/o a ixazomib e suoi analoghi o a qualsiasi altro componente dei farmaci in studio
• Precedenti tumori maligni esclusi carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato con intento curativo, carcinoma cervicale, mammario o prostatico in situ senza alcuna evidenza di malattia residua o che richiedono un trattamento antitumorale < 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Classe NYHA III e IV, aritmie cardiache (ad eccezione del blocco atrioventricolare di tipo I e II, fibrillazione/flutter atriale, blocco del brunch di fascio) o altri segni e sintomi di malattie cardiovascolari rilevanti
• Donne incinte, madri che allattano, donne che allattano e donne in età fertile, nonché soggetti di sesso maschile che non sono disposti ad aderire alle linee guida del programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Trattamento sistemico con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) ), o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della randomizzazione nello studio
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza dei farmaci in studio, inclusa la difficoltà a deglutire