Pomalidomid, iksazomib i deksametazon z intensyfikacją lub bez intensyfikacji przez cyklofosfamid w nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
• Pacjenci, którzy są w stanie zrozumieć cele i ryzyko związane z badaniem, którzy są chętni i zdolni do udziału w badaniu oraz od których uzyskano pisemną i opatrzoną datą świadomą zgodę na udział w badaniu przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
• Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie histologicznie potwierdzonym szpiczakiem mnogim
• Pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej dwa, ale nie więcej niż cztery schematy leczenia przeciw szpiczakowi, w tym lenalidomid i bortezomib, oraz wykazywać progresję choroby podczas ostatniej terapii
• Wcześniejsze leczenie musiało obejmować zarówno lenalidomid, jak i bortezomib: co najmniej dwa kolejne cykle lenalidomidu i bortezomibu (pojedynczo lub w połączeniu) oraz odpowiednią wcześniejszą ekspozycję na alkilator. Jest to część przeszczepu komórek macierzystych lub co najmniej 6 kolejnych cykli terapii opartej na alkilatorze.
• Pacjenci muszą mieć nieskuteczną terapię bortezomibem i lenalidomidem: progresja w ciągu 60 dni; PR lub lepszy z progresją w ciągu 6 miesięcy i/lub nietolerancja bortezomibu po ≥ 2 cyklach i osiągnięcie ≤ MR
• Nawrót lub oporność na co najmniej jeden schemat (indukcja, autologiczny przeszczep komórek macierzystych (lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych) i konsolidacja / leczenie podtrzymujące są uważane za jeden „schemat”)
• Mierzalne poziomy białka M w surowicy i (lub) moczu: białko M w surowicy ≥ 5 g/l i (lub) białko M w moczu ≥ 200 mg/24h lub stężenie wolnych łańcuchów lekkich (sFLC) w surowicy > 100 mg/l zaangażowany FLC, pod warunkiem, że stosunek sFLC jest nieprawidłowy (stosunek sFLC K/λ (< 0,26 lub > 1,65)
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2
• Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu
• Wszystkie kobiety i mężczyźni muszą potwierdzić, że rozumieją zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem pomalidomidu i iksazomibu
• Wszystkie pacjentki muszą wyrazić pisemną zgodę na ścisłe przestrzeganie Planu zapobiegania ciąży związanego z pomalidomidem, jak podano w Załączniku C
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą:
• Zrozumieć potencjalne ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka
• Wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch niezawodnych form antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badania leku, podczas udziału w badaniu (w tym przerwy w podawaniu) i przez co najmniej 90 dni po przerwaniu leczenia badanym lekiem
• Być w stanie przestrzegać skutecznych środków antykoncepcyjnych
• Być poinformowana i rozumieć potencjalne konsekwencje ciąży oraz potrzebę natychmiastowego powiadomienia swojego lekarza prowadzącego badanie, jeśli istnieje ryzyko ciąży
• Należy zrozumieć potrzebę rozpoczęcia leczenia badanym lekiem natychmiast po wydaniu badanego leku po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego
• Zrozum potrzebę i zaakceptuj poddanie się testom ciążowym w oparciu o częstotliwość określoną w niniejszym protokole
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od karmienia piersią podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 28 dni po odstawieniu badanego leku
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas jakiegokolwiek kontaktu seksualnego z FCBP podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po przerwaniu tego badania, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię
• Mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia lub nasienia podczas przyjmowania badanego leku i przez 90 dni po zaprzestaniu przyjmowania tego badanego leku
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi w czasie trwania badanej terapii i przez 28 dni po przerwaniu tego badanego leczenia
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na niedzielenie się lekami
• Pacjenci muszą spełniać następujące kliniczne kryteria laboratoryjne:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1 x 109/l
• Liczba płytek krwi 75 x 109/l u pacjentów, u których < 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne
• Liczba płytek krwi ≥ 30 x 109/l u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne. (Transfuzje płytek krwi, aby pomóc pacjentom spełnić kryteria kwalifikacji, nie są dozwolone w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania)
• Bilirubina całkowita 1,5 górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) 3 GGN
• Obliczony klirens kreatyniny 30 ml/min

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesna chemio- lub radioterapia raka (z wyjątkiem miejscowej radioterapii w przypadku wcześniej istniejących zmian litycznych)
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 60 dni przed pierwszym podaniem pomalidomidu i iksazomibu
• Pacjenci kwalifikujący się do autologicznego i/lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Nieprawidłowa/niewłaściwa czynność narządu lub szpiku kostnego zdefiniowana poniżej (dowolny pojedynczy parametr spełniający warunek): ANC < 1 x 109/L
• Hemoglobina < 8,0 g/dl (dozwolona jest wcześniejsza transfuzja krwinek czerwonych lub stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny)
• Liczba płytek krwi < 75 x 109/l u pacjentów, u których < 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne
• Liczba płytek krwi < 30 x 109/l u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne
• Szacowany GFR (MDRD) < 45 ml/min
• AST/ALT > 3 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny (całkowitej) w surowicy > 1,5 x GGN
• Skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 14 mg/dl (> 3,5 mmol/l); lub wolny wapń zjonizowany > 6,5 mg/dl (> 1,6 mmol/l)
• Kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN
• Wcześniejsza terapia oparta na pomalidomidzie
• Wcześniejsza terapia oparta na iksazomibie
• Wyjściowa neuropatia obwodowa > stopnia 1. w badaniu klinicznym w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Aktywny HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B (w tym pacjenci, u których wykazano anty-HBc-dodatnie i/lub HBsAg-dodatnie) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C po badaniach serologicznych
• Wszelkie inne współistniejące choroby lub stany medyczne, które według oceny badacza mogą zakłócać prowadzenie badania
• Znana nadwrażliwość na pomalidomid i jego analogi ogólnie i/lub na iksazomib i jego analogi lub na jakikolwiek inny składnik badanych leków
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy, piersi lub prostaty in situ bez jakichkolwiek objawów choroby resztkowej lub wymagającego leczenia przeciwnowotworowego < 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, zaburzeniami rytmu serca (z wyjątkiem bloku przedsionkowo-komorowego typu I i II, migotania/trzepotania przedsionków, bloku pęczkowego pęczkowego) lub innymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami istotnej choroby sercowo-naczyniowej
• Kobiety w ciąży, matki karmiące piersią, kobiety w okresie laktacji i kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, którzy nie chcą stosować się do zaleceń programu zapobiegania ciąży związanego z leczeniem
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, enoksacyna, cyprofloksacyna), silnymi inhibitorami CYP3A (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenybartoina, fenybartoina, ) lub stosowanie Ginkgo biloba lub ziela dziurawca w ciągu 14 dni przed randomizacją do badania
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanych leków, w tym trudności w połykaniu