Pomalidomid, Ixazomib und Dexamethason mit oder ohne Intensivierung durch Cyclophosphamid bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Patienten, die in der Lage sind, die Zwecke und Risiken der Studie zu verstehen, die bereit und in der Lage sind, an der Studie teilzunehmen, und von denen eine schriftliche und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie eingeholt wurde, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden
• Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, histologisch bestätigtem multiplem Myelom
• Die Patienten müssen mindestens zwei, aber nicht mehr als vier vorherige Anti-Myelom-Therapien einschließlich Lenalidomid und Bortezomib erhalten haben und bei der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben
• Vorherige Behandlungen müssen sowohl Lenalidomid als auch Bortezomib umfasst haben: mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen mit Lenalidomid und Bortezomib (allein oder in Kombination) und eine angemessene vorherige Alkylator-Exposition. Dies erfolgt entweder im Rahmen einer Stammzelltransplantation oder mindestens 6 aufeinanderfolgende Zyklen einer Alkylator-basierten Therapie.
• Bei den Patienten muss die Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid fehlgeschlagen sein: Progression innerhalb von 60 Tagen; PR oder besser mit Progression innerhalb von 6 Monaten und/oder Bortezomib-Intoleranz nach ≥ 2 Zyklen und Erreichen von ≤ MR
• Rezidiv oder refraktär gegenüber mindestens einem Regime (Induktion, autologe Stammzelltransplantation (oder allogene Stammzelltransplantation) und Konsolidierung/Erhaltung gelten als ein „Regime“)
• Messbare Serum- und/oder Urin-M-Protein-Konzentration: Serum-M-Protein ≥ 5 g/l und/oder Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 h oder Konzentration der freien Leichtkette (sFLC) im Serum von > 100 mg/l beteiligter FLC, vorausgesetzt, das sFLC-Verhältnis ist anormal (sFLC K/λ-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2
• Die Patienten müssen in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Alle Frauen und Männer müssen bestätigen, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Pomalidomid und Ixazomib verstanden haben
• Alle Probanden müssen schriftlich zustimmen, sich strikt an den Pomalidomid-Schwangerschaftsverhütungsplan zu halten, wie in Anhang C angegeben
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:
• Verstehen Sie das potenzielle teratogene Risiko für das ungeborene Kind
• Stimmen Sie zu, zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig ohne Unterbrechung für mindestens 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments zu verwenden, während Sie an der Studie teilnehmen (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 90 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung
• In der Lage sein, wirksame Verhütungsmaßnahmen einzuhalten
• Seien Sie informiert und verstehen Sie die möglichen Folgen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, ihren Prüfarzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn das Risiko einer Schwangerschaft besteht
• Verstehen Sie die Notwendigkeit, mit der Studienbehandlung zu beginnen, sobald das Studienmedikament nach einem negativen Schwangerschaftstest abgegeben wird
• Verstehen Sie die Notwendigkeit und akzeptieren Sie, sich Schwangerschaftstests basierend auf der in diesem Protokoll beschriebenen Häufigkeit zu unterziehen
• Frauen müssen zustimmen, während der Studienteilnahme und für mindestens 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments nicht zu stillen
• Männer müssen damit einverstanden sein, bei jedem sexuellen Kontakt mit FCBP während der Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach Beendigung dieser Studie ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat
• Männer müssen außerdem zustimmen, während der Behandlung mit den Studienmedikamenten und für 90 Tage nach Absetzen dieser Studienbehandlung kein Sperma oder Sperma zu spenden
• Die Probanden müssen zustimmen, während der Studientherapie und für 28 Tage nach Beendigung dieser Studienbehandlung auf Blutspenden zu verzichten
• Die Probanden müssen zustimmen, keine Medikamente zu teilen
• Die Patienten müssen die folgenden klinischen Laborkriterien erfüllen:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1 x 109/l
• Thrombozytenzahl 75 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind
• Thrombozytenzahl ≥ 30 x 109/l bei Patienten, bei denen ≥ 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind. (Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Zulassungskriterien zu helfen, sind innerhalb von 3 Tagen vor der Aufnahme in die Studie nicht erlaubt.)
• Gesamtbilirubin 1,5 die obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) 3 ULN
• Berechnete Kreatinin-Clearance 30 ml/min

Ausschlusskriterien:

• Begleitende Krebs-Chemo- oder Strahlentherapie (außer lokale Strahlentherapie bei vorbestehenden lytischen Läsionen)
• Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung von Pomalidomid und Ixazomib
• Patienten, die für eine autologe und/oder allogene Stammzelltransplantation geeignet sind
• Abnormale/unzureichende Organ- oder Knochenmarkfunktion wie unten definiert (jeder einzelne Parameter zur Erfüllung der Bedingung): ANC < 1 x 109/L
• Hämoglobin < 8,0 g/dl (vorherige Erythrozytentransfusion oder Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist zulässig)
• Thrombozytenzahl < 75 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind
• Thrombozytenzahl < 30 x 109/l bei Patienten, bei denen ≥ 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind
• Geschätzte GFR (MDRD) < 45 ml/min
• AST/ALT > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serum-(Gesamt-)Bilirubin > 1,5 x ULN
• Korrigiertes Serumcalcium > 14 mg/dl (> 3,5 mmol/l); oder freies ionisiertes Calcium > 6,5 mg/dL (> 1,6 mmol/L)
• Serumkreatinin > 1,5 x ULN
• Vorherige Pomalidomid-basierte Therapie
• Vorherige Ixazomib-basierte Therapie
• Baseline periphere Neuropathie > Grad 1 bei klinischer Untersuchung innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
• Aktive HIV-, Hepatitis-B- (einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv und/oder HBsAg-positiv getestet wurden) oder Hepatitis-C-Infektion nach serologischen Tests
• Alle anderen gleichzeitig auftretenden Krankheiten oder medizinischen Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pomalidomid und seine Analoga im Allgemeinen und/oder gegen Ixazomib und seine Analoga oder gegen einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente
• Frühere Malignität, ausgenommen angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom mit kurativer Absicht, In-situ-Zervix-, Brust- oder Prostatakrebs ohne Anzeichen einer Resterkrankung oder die Notwendigkeit einer Krebsbehandlung < 2 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA Klasse III und IV, Herzrhythmusstörungen (außer AV-Block Typ I und II, Vorhofflimmern/-flattern, Bündel-Brunch-Block) oder anderen Anzeichen und Symptomen einer relevanten kardiovaskulären Erkrankung
• Schwangere Frauen, stillende Mütter, stillende Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sowie männliche Probanden, die nicht bereit sind, sich an die Richtlinien des behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms zu halten
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Systemische Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobartoin). ) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung in der Studie
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden