Vyhodnoťte farmakokinetiku CC-220 u subjektů s mírným, středním nebo závažným poškozením jater ve srovnání se zdravými subjekty

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu, včetně omezení.
3. Subjektem je muž nebo žena ve věku ≥ 18 a ≤ 70 let v době podpisu ICF.
4. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 40 kg/m2.
5. Subjekt souhlasí s tím, že se bude řídit požadavky a omezeními uvedenými v Plánu prevence těhotenství CC-220 pro subjekty v klinických studiích.

6. Ženy, které NENÍ v plodném věku, musí:

   A. byli chirurgicky sterilizováni (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie; je vyžadována řádná dokumentace) nejméně 6 měsíců před screeningem nebo postmenopauzální (definováno jako 24 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace před screeningem, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 IU/l na Screeningu).

7. Ženy ve fertilním věku (FCBP)1 musí mít negativní těhotenský test při screeningu a vstupních návštěvách. Všechny FCBP musí současně používat dvě účinné antikoncepční metody (například: antikoncepční pilulky, kondomy atd.) nebo praktikovat úplnou abstinenci od sexuálního kontaktu s mužem počínaje 28 dny před zahájením studijní léčby po celou dobu trvání studie. léčby a alespoň 28 dnů po ukončení studijní léčby CC-220. 2 metody spolehlivé antikoncepce musí zahrnovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 doplňkovou účinnou (bariérovou) metodu; možnosti jsou popsány níže:

   Příklady vysoce účinných metod: nitroděložní tělísko; hormonální (antikoncepční pilulky, injekce, implantáty, nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel, depotní injekce medroxyprogesteronacetátu, pilulky obsahující pouze progesteron inhibující ovulaci [např. desogestrel]); podvázání vejcovodů; nebo partnerská vasektomie.

   A Příklady dalších účinných metod: Mužský kondom, bránice nebo cervikální čepice.

8. Muži musí:

   A. Praktizujte skutečnou abstinenci2 (která musí být kontrolována každý měsíc, podle potřeby a zdokumentován zdroj) nebo souhlaste s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (kondomy, které nejsou vyrobeny z přirozené [zvířecí] membrány [doporučují se latexové kondomy]) během sexuálního styku. kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů po dávce IP, i když podstoupil úspěšnou vasektomii.

9. Subjekt má výsledky klinických laboratorních testů bezpečnosti, které jsou v normálních mezích nebo přijatelné pro zkoušejícího.

10. Subjekt je afebrilní (febrilie je definována jako ≥ 38 °C nebo 100,4 °F), se systolickým krevním tlakem vsedě ≥ 90 a ≤ 160 mm Hg, diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 50 a ≤ 100 mm Hg a tepovou frekvencí a ≥ 40 100 tepů za minutu při screeningu.

    Každý subjekt s mírným, středně těžkým nebo těžkým poškozením jater musí také splňovat všechna níže uvedená kritéria pro vstup:

11. Subjekt má mírné, středně těžké nebo těžké poškození jater nebo cirhózu v důsledku chronického onemocnění jater a/nebo předchozího zneužívání alkoholu.
12. Subjekt má kreatinin nižší nebo rovný 1,5 x ULN.

13. Subjekt má mírné (skupina 1), středně těžké (skupina 2) nebo těžké (skupina 3) jaterní poškození definované Child-Pugh skóre.

    • Subjekty skupiny 1 (mírné poškození jater) musí mít dokumentární potvrzení diagnózy poškození jater biopsií, laparoskopií nebo ultrazvukem s Child-Pugh skóre ≥ 5 až ≤ 6 při screeningu.
    • Subjekty skupiny 2 (střední jaterní poškození) musí mít dokumentární potvrzení diagnózy jaterního poškození provedenou biopsií, laparoskopií nebo ultrazvukem s Child-Pugh skóre ≥ 7 až ≤ 9 při screeningu.
    • Subjekty skupiny 3 (těžké poškození jater): pokud se před screeningem neprovede biopsie, laparoskopie nebo ultrazvuk, mohou být subjekty zařazeny pouze v případě, že mají chronické onemocnění jater a objektivní známky portální hypertenze (ascites diagnostikovaný zobrazovacími metodami nebo varixy), s Child-Pugh skóre ≥ 10 a ≤ 13 při screeningu.

    Subjekty by měly být zařazeny do skupiny odpovídající klasifikačnímu skóre Child-Pugh, které nejpřesněji odráží klasifikaci nejzávažnějšího onemocnění jater během posledních 6 měsíců (na základě anamnézy v minulosti nebo pozorování PE).

    Poznámka: Pokud bylo Child-Pugh skóre dříve vypočítáno a zdokumentováno v posledních 6 měsících a je závažnější než skóre vypočtené při screeningu, lze pro účely vstupu do studie použít předchozí hodnotu. Pokud je Screening Child-Pugh skóre závažnější, bude použito. Pokud během 6 měsíců před screeningem nebylo vypočítáno žádné skóre, bude použito skóre získané při screeningu. Měla by být poskytnuta přiměřená dokumentace pro doložení Child-Pugh skóre přiděleného každému subjektu.

14. Subjekt musí být lékařsky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem s klinicky přijatelnou anamnézou, PE, klinickými laboratorními výsledky, vitálními známkami a 12svodovým EKG v souladu se základním onemocněním jater, jak posoudil zkoušející.
15. Subjekt je stabilní v režimu souběžné medikace (definované jako nezahájení nové medikace nebo změny v dávkování nebo frekvenci souběžné medikace během 7 dnů nebo 5 poločasů [podle toho, co je delší] před podáním CC-220).
16. Subjekt může být léčen diuretiky na ascites; avšak subjekty s těžkým ascitem v době zápisu mohou být zařazeny pouze na základě uvážení zkoušejícího se souhlasem společnosti Celgene.
17. Subjekt může mít v anamnéze encefalopatii; musí však být na stabilní léčbě alespoň 1 měsíc před screeningem a nesmí mít akutní těžkou encefalopatickou epizodu během 1 měsíce před screeningem.

18. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG (interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce [QTcF] ≤ 480 ms).

    Každý odpovídající zdravý subjekt musí také splňovat všechna níže uvedená kritéria pro vstup:

19. Subjekt je bez jakéhokoli onemocnění CS, které by narušovalo hodnocení studie, a neměl žádné nestabilní onemocnění CS během 3 měsíců před screeningem.
20. Subjekt má výsledky laboratorních testů souvisejících s játry v příslušných referenčních rozmezích nebo s klinicky nevýznamnými odchylkami od nich, jak bylo dohodnuto zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Celgene.
21. Subjekt se musí shodovat se subjektem ve skupině 2 nebo 3, podle potřeby, především s ohledem na pohlaví, věk (± 10 let) a hmotnost (± 13,6 kg [30 liber]). Subjekty ve skupině 4 budou přiřazeny k subjektům ze skupiny 2 a subjekty ve skupině 5 budou přiřazeny k subjektům ze skupiny 3.

22. Subjekt je v dobrém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě anamnézy, PE, vitálních funkcí, EKG a klinických laboratorních výsledků. Klinické laboratorní výsledky (tj. hematologie, chemie a analýza moči) a 12svodové EKG musí být v normálních mezích nebo klinicky přijatelné podle posouzení zkoušejícího. Kromě toho:

    1. Pokud jde o muže, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 440 ms.
    2. Pokud je žena, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 460 ms.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících položek vyloučí předmět ze zápisu:

1. Subjekt má jakýkoli významný a relevantní zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
2. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie.
3. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.
4. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studie nebo do 28 dnů po dávkování.
5. Subjekt byl vystaven zkoumanému léku (nové chemické entitě) během 30 dnů před podáním dávky nebo 5 poločasů tohoto zkoumaného léku, pokud je znám (podle toho, co bylo delší).
6. Subjekt užil jakýkoli lék, o kterém je známo, že je středně silným nebo silným induktorem CYP3A (včetně třezalky tečkované) během 30 dnů před podáním dávky. Seznam takových léků lze nalézt v tabulce Flockhart Table™ lékových interakcí P450 na Indiana University.
7. Subjekt zkonzumoval jakýkoli lék, o kterém je známo, že je středně silným nebo silným inhibitorem CYP3A, během 7 dnů před podáním dávky. Seznam takových léků lze nalézt v tabulce Flockhart Table™ lékových interakcí P450 na Indiana University.
8. Subjekt zkonzumoval grapefruit, grapefruitový džus nebo jakýkoli jiný produkt obsahující grapefruit nebo pomeranče, pomerančový džus nebo jakýkoli jiný produkt obsahující a/nebo vyrobený z pomerančů během 7 dnů před podáním dávky.
9. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (stavy), který může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léčiva, např. bariatrický postup. Mohou být zahrnuti jedinci s apendektomií a cholecystektomií.
10. Subjekt daroval krev nebo plazmu během 2 týdnů před podáním dávky do krevní banky nebo centra dárcovství krve.
11. Subjekt měl v anamnéze zneužívání drog (jak je definováno v aktuální verzi Diagnostického a statistického manuálu) do 2 let před podáním dávky nebo pozitivní screeningový test drog odrážející spotřebu nelegálních drog, pokud pozitivní drogový screening není způsoben lékem na předpis použití, které je schváleno zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Celgene.
12. Subjekt měl v anamnéze abúzus alkoholu (jak je definován aktuální verzí Diagnostického a statistického manuálu) během 1 roku před podáním dávky nebo pozitivní alkoholový screening.
13. Subjekt má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při Screeningu.
14. Subjekt kouří více než 10 cigaret denně, nebo ekvivalent v jiných tabákových výrobcích (sám hlásí).
15. Subjekt je součástí personálu klinického personálu nebo rodinným příslušníkem personálu místa studie.
16. Subjekt byl imunizován živou nebo živou oslabenou vakcínou během 1 měsíce před podáním dávky CC-220 nebo plánuje dostat imunizaci živou nebo živou atenuovanou vakcínou 1 měsíc po podání dávky CC-220.

17. Subjekt je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodný pro tuto studii, včetně subjektu, který není schopen komunikovat nebo spolupracovat s zkoušejícím nebo klinickým personálem.

    Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyloučí subjekt s poruchou funkce jater ze zápisu:

18. Subjekt má skóre poškození jater 14 nebo 15 při screeningu podle Child-Pugha.
19. Subjekt má současnou jaterní encefalopatii s časovou nebo místní dezorientací, somnolencí, stuporem, komatem, žádnou osobností/chováním, rigiditou nebo hyperaktivními reflexy – nebo takové měl do 1 měsíce od Screeningu.

20. Subjekt má v anamnéze hepatorenální syndrom nebo hemolýzu.

    Odpovídající zdraví jedinci budou vyloučeni ze vstupu, pokud budou splněna některá z níže uvedených kritérií:

21. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
22. Subjekt má pozitivní výsledek testu na jakoukoli aktivní hepatitidu nebo anamnézu hepatitidy B nebo hepatitidy C.