Valutare la farmacocinetica del CC-220 in soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave rispetto a soggetti sani

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo, comprese le restrizioni.
3. Il soggetto è un maschio o una femmina di età ≥ 18 e ≤ 70 anni al momento della firma dell'ICF.
4. Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 allo screening.
5. Il soggetto accetta di rispettare i requisiti e le restrizioni delineati nel Piano di prevenzione della gravidanza CC-220 per i soggetti nelle sperimentazioni cliniche.

6. I soggetti di sesso femminile NON in età fertile devono:

   UN. Sono stati sterilizzati chirurgicamente (isterectomia o ovariectomia bilaterale; è richiesta la documentazione adeguata) almeno 6 mesi prima dello screening o in postmenopausa (definita come 24 mesi consecutivi senza mestruazioni prima dello screening, con un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 UI/L allo Screening).

7. Le donne in età fertile (FCBP)1 devono avere un test di gravidanza negativo alle visite di screening e al basale. Tutti i FCBP devono utilizzare contemporaneamente due metodi anticoncezionali efficaci (ad esempio: pillola anticoncezionale, preservativi, ecc.) o praticare l'astinenza completa dal contatto sessuale con un uomo a partire da 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, per l'intera durata dello studio trattamento e almeno 28 giorni dopo la fine del trattamento in studio con CC-220. I 2 metodi di contraccezione affidabile devono includere 1 metodo altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (barriera); le opzioni sono descritte di seguito:

   Esempi di metodi altamente efficaci: dispositivo intrauterino; ormonali (pillola anticoncezionale, iniezioni, impianti, sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, iniezioni depot di medrossiprogesterone acetato, pillole di solo progesterone che inibiscono l'ovulazione [p. es., desogestrel]); legatura delle tube; o vasectomia del partner.

   E Esempi di ulteriori metodi efficaci: preservativo maschile, diaframma o cappuccio cervicale.

8. I soggetti maschi devono:

   UN. Praticare la vera astinenza2 (che deve essere riesaminata su base mensile, a seconda dei casi, e documentata dalla fonte) o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativi non realizzati con membrane naturali [animali] [si raccomandano preservativi in ​​lattice]) durante i rapporti sessuali contatto con una donna incinta o FCBP durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo la dose di IP, anche se ha subito una vasectomia riuscita.

9. Il soggetto presenta risultati dei test di sicurezza del laboratorio clinico che rientrano nei limiti normali o accettabili per lo sperimentatore.

10. Il soggetto è afebbrile (la febbre è definita come ≥ 38°C o 100,4°F), con pressione arteriosa sistolica in posizione seduta ≥ 90 e ≤ 160 mm Hg, pressione arteriosa diastolica in posizione seduta ≥ 50 e ≤ 100 mm Hg e frequenza cardiaca ≥ 40 e ≤ 100 battiti al minuto allo Screening.

    Ogni soggetto con compromissione epatica lieve, moderata o grave deve inoltre soddisfare tutti i criteri elencati di seguito per l'ammissione:

11. - Il soggetto ha compromissione epatica lieve, moderata o grave o cirrosi dovuta a malattia epatica cronica e/o precedente abuso di alcol.
12. Il soggetto ha creatinina inferiore o uguale a 1,5 x ULN.

13. - Il soggetto ha compromissione epatica lieve (Gruppo 1), moderata (Gruppo 2) o grave (Gruppo 3) come definita dal punteggio Child-Pugh.

    • I soggetti del gruppo 1 (lieve compromissione epatica) devono avere una conferma documentale della diagnosi di compromissione epatica effettuata mediante biopsia, laparoscopia o ecografia con un punteggio Child-Pugh da ≥ 5 a ≤ 6 allo Screening.
    • I soggetti del gruppo 2 (insufficienza epatica moderata) devono avere una conferma documentale della diagnosi di insufficienza epatica effettuata mediante biopsia, laparoscopia o ecografia con un punteggio Child-Pugh da ≥ 7 a ≤ 9 allo Screening.
    • Soggetti del gruppo 3 (grave compromissione epatica): se non vengono eseguite biopsia, laparoscopia o ecografia prima dello Screening, i soggetti possono essere inclusi solo se hanno una malattia epatica cronica e evidenza obiettiva di ipertensione portale (ascite diagnosticata per immagini o varici), con un punteggio Child-Pugh ≥ 10 e ≤ 13 allo Screening.

    I soggetti devono essere arruolati nel gruppo corrispondente al punteggio di classificazione Child-Pugh che riflette nel modo più accurato la classificazione della malattia epatica più grave negli ultimi 6 mesi (basata sulla storia medica passata o sull'osservazione di PE).

    Nota: se un punteggio Child-Pugh è stato precedentemente calcolato e documentato negli ultimi 6 mesi ed è più grave di quello calcolato allo screening, tale valore precedente può essere utilizzato ai fini dell'ingresso nello studio. Se il punteggio Screening Child-Pugh è più grave, verrà utilizzato. Se nei 6 mesi precedenti lo Screening non è stato calcolato alcun punteggio, verrà utilizzato il punteggio ottenuto allo Screening. Dovrebbe essere fornita una documentazione adeguata per comprovare il punteggio Child-Pugh assegnato a ciascun soggetto.

14. Il soggetto deve essere stabile dal punto di vista medico per almeno 1 mese prima dello screening con anamnesi clinicamente accettabile, EP, risultati di laboratorio clinico, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni coerenti con la condizione di compromissione epatica sottostante, come giudicato dallo sperimentatore.
15. Il soggetto è stabile in un regime terapeutico concomitante (definito come non iniziare un nuovo farmaco(i) o un cambiamento nel dosaggio o nella frequenza dei farmaci concomitanti(i) entro 7 giorni o 5 emivite [qualunque sia il più lungo] prima della somministrazione di CC-220).
16. Il soggetto può essere trattato con diuretici per l'ascite; tuttavia, i soggetti con ascite grave al momento dell'arruolamento possono essere inclusi solo a discrezione dello sperimentatore con il consenso di Celgene.
17. Il soggetto può avere una storia di encefalopatia; tuttavia, devono essere in trattamento stabile per almeno 1 mese prima dello Screening e non devono aver avuto un episodio encefalopatico acuto grave nel 1 mese precedente lo Screening.

18. Il soggetto presenta un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening (intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia [QTcF] ≤ 480 msec).

    Ogni soggetto sano abbinato deve inoltre soddisfare tutti i criteri elencati di seguito per l'ammissione:

19. Il soggetto è esente da qualsiasi malattia da CS che possa interferire con le valutazioni dello studio e non ha avuto alcuna malattia da CS instabile nei 3 mesi precedenti lo screening.
20. Il soggetto presenta risultati dei test di laboratorio relativi al fegato all'interno dei rispettivi intervalli di riferimento o con variazioni clinicamente non significative rispetto a questi, come concordato dallo sperimentatore e dal monitor medico di Celgene.
21. Il soggetto deve corrispondere a un soggetto del Gruppo 2 o 3, secondo necessità, principalmente rispetto a sesso, età (± 10 anni) e peso (± 13,6 kg [30 libbre]). I soggetti del gruppo 4 saranno abbinati ai soggetti del gruppo 2 e i soggetti del gruppo 5 saranno abbinati ai soggetti del gruppo 3.

22. Il soggetto è in buona salute come determinato dalla storia medica passata, EP, segni vitali, ECG e risultati clinici di laboratorio. I risultati clinici di laboratorio (es. ematologia, chimica e analisi delle urine) e gli ECG a 12 derivazioni devono rientrare nei limiti normali o essere clinicamente accettabili secondo il giudizio dello sperimentatore. Inoltre:

    1. Se maschio, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 440 msec allo Screening.
    2. Se femmina, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 460 msec allo Screening.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica significativa e rilevante, anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che pone il soggetto a un rischio inaccettabile se il soggetto dovesse partecipare allo studio.
3. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Il soggetto è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante lo studio o entro 28 giorni dalla somministrazione.
5. Il soggetto è stato esposto a un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) nei 30 giorni precedenti la somministrazione della dose, o 5 emivite di tale farmaco sperimentale, se note (a seconda di quale dei due fosse più lungo).
6. Il soggetto ha consumato qualsiasi farmaco noto per essere un induttore moderato o forte del CYP3A (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 30 giorni prima della somministrazione. L'Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ può essere consultato per un elenco di tali farmaci.
7. Il soggetto ha consumato qualsiasi farmaco noto per essere un inibitore del CYP3A moderato o forte entro 7 giorni prima della somministrazione. L'Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ può essere consultato per un elenco di tali farmaci.
8. Il soggetto ha consumato pompelmo, succo di pompelmo o qualsiasi altro prodotto contenente pompelmo o arance, succo d'arancia o qualsiasi altro prodotto contenente e/o ricavato da arance nei 7 giorni precedenti la somministrazione.
9. - Il soggetto ha una o più condizioni chirurgiche o mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco, ad es. Procedura bariatrica. Possono essere inclusi soggetti con appendicectomia e colecistectomia.
10. Il soggetto ha donato sangue o plasma entro 2 settimane prima della somministrazione della dose a una banca del sangue o a un centro per la donazione del sangue.
11. Il soggetto ha una storia di abuso di droghe (come definito dall'attuale versione del Manuale Diagnostico e Statistico) nei 2 anni precedenti la somministrazione della dose, o test di screening farmacologico positivo che riflette il consumo di droghe illecite, a meno che lo screening farmacologico positivo non sia dovuto alla prescrizione di farmaci uso approvato dall'Investigatore e dal Medical Monitor di Celgene.
12. - Il soggetto ha una storia di abuso di alcol (come definito dall'attuale versione del Manuale diagnostico e statistico) entro 1 anno prima della somministrazione della dose o uno screening alcolico positivo.
13. Il soggetto ha un risultato positivo al test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening.
14. Il soggetto fuma più di 10 sigarette al giorno, o l'equivalente in altri prodotti del tabacco (autodichiarato).
15. - Il soggetto fa parte del personale del personale clinico o un membro della famiglia del personale del sito di studio.
16. Il soggetto ha ricevuto l'immunizzazione con un vaccino vivo o vivo attenuato entro 1 mese prima della somministrazione della dose di CC-220 o sta pianificando di ricevere l'immunizzazione con un vaccino vivo o vivo attenuato 1 mese dopo la somministrazione della dose di CC-220.

17. Il soggetto è, per qualsiasi motivo, ritenuto inappropriato dallo sperimentatore per questo studio, incluso un soggetto che non è in grado di comunicare o collaborare con lo sperimentatore o il personale clinico.

    La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto con compromissione epatica dall'arruolamento:

18. Il soggetto ha un punteggio di compromissione epatica di 14 o 15 allo screening come definito da Child-Pugh.
19. - Il soggetto ha un'encefalopatia epatica in corso con disorientamento temporale o spaziale, sonnolenza, stupore, coma, assenza di personalità/comportamento, rigidità o riflessi iperattivi - o ne ha avuti entro 1 mese dallo screening.

20. Il soggetto ha una storia di sindrome epatorenale o emolisi.

    I soggetti sani abbinati saranno esclusi dall'ingresso se uno dei criteri elencati di seguito è soddisfatto:

21. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
22. Il soggetto ha un risultato positivo del test per qualsiasi epatite attiva o una storia di epatite B o epatite C.