Avaliar a farmacocinética do CC-220 em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave em comparação com indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um Formulário de Consentimento Informado (TCLE) antes de qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo ser conduzido.
2. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo as restrições.
3. O sujeito é homem ou mulher ≥ 18 e ≤ 70 anos de idade no momento da assinatura do ICF.
4. O sujeito tem índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 na Triagem.
5. O sujeito concorda em cumprir os requisitos e restrições descritos no Plano de Prevenção de Gravidez CC-220 para Sujeitos em Ensaios Clínicos.

6. Sujeitos do sexo feminino NÃO com potencial para engravidar devem:

   a. Ter sido esterilizada cirurgicamente (histerectomia ou ooforectomia bilateral; documentação adequada necessária) pelo menos 6 meses antes da triagem ou pós-menopausa (definida como 24 meses consecutivos sem menstruação antes da triagem, com nível de hormônio folículo-estimulante [FSH] > 40 UI/L na triagem).

7. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)1 devem ter um teste de gravidez negativo nas visitas de triagem e de linha de base. Todos os FCBP devem usar dois métodos eficazes de controle de natalidade ao mesmo tempo (por exemplo: pílulas anticoncepcionais, preservativos, etc.) ou praticar abstinência completa de contato sexual com um homem começando 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, durante toda a duração do estudo tratamento e pelo menos 28 dias após o final do tratamento do estudo com CC-220. Os 2 métodos de contracepção confiáveis ​​devem incluir 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira); opções são descritas abaixo:

   Exemplos de métodos altamente eficazes: dispositivo intrauterino; hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes, sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, injeções de depósito de acetato de medroxiprogesterona, pílulas de progesterona inibidoras da ovulação [por exemplo, desogestrel]); laqueadura tubária; ou vasectomia do parceiro.

   E Exemplos de métodos eficazes adicionais: Preservativo masculino, diafragma ou capuz cervical.

8. Sujeitos do sexo masculino devem:

   a. Pratique a verdadeira abstinência2 (que deve ser revisada mensalmente, conforme aplicável, e a fonte documentada) ou concorde em usar um método anticoncepcional de barreira (preservativos não feitos de membrana natural [animal] [preservativos de látex são recomendados]) durante a relação sexual contato com uma mulher grávida ou FCBP durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a dose de IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

9. O sujeito tem resultados de testes de segurança de laboratório clínico que estão dentro dos limites normais ou aceitáveis ​​para o Investigador.

10. O sujeito está afebril (febril é definido como ≥ 38°C ou 100,4°F), com pressão arterial sistólica sentado ≥ 90 e ≤ 160 mm Hg, pressão arterial diastólica sentado ≥ 50 e ≤ 100 mm Hg e frequência de pulso ≥ 40 e ≤ 100 batimentos por minuto na Triagem.

    Cada indivíduo com insuficiência hepática leve, moderada ou grave também deve atender a todos os critérios listados abaixo para entrada:

11. O sujeito tem insuficiência hepática leve, moderada ou grave ou cirrose devido a doença hepática crônica e/ou abuso de álcool anterior.
12. O sujeito tem creatinina menor ou igual a 1,5 x LSN.

13. O indivíduo tem insuficiência hepática leve (Grupo 1), moderada (Grupo 2) ou grave (Grupo 3), conforme definido pela pontuação de Child-Pugh.

    • Os indivíduos do Grupo 1 (insuficiência hepática leve) devem ter confirmação documental do diagnóstico de insuficiência hepática feita por biópsia, laparoscopia ou ultrassom com uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 5 a ≤ 6 na triagem.
    • Indivíduos do grupo 2 (insuficiência hepática moderada) devem ter confirmação documental do diagnóstico de insuficiência hepática feita por biópsia, laparoscopia ou ultrassom com uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9 na triagem.
    • Indivíduos do grupo 3 (insuficiência hepática grave): se biópsia, laparoscopia ou ultrassom não forem realizados antes da triagem, os indivíduos podem ser incluídos apenas se tiverem doença hepática crônica e evidência objetiva de hipertensão portal (ascite diagnosticada por imagem ou varizes), com uma pontuação de Child-Pugh ≥ 10 e ≤ 13 na Triagem.

    Os indivíduos devem ser inscritos no grupo correspondente ao escore de classificação de Child-Pugh que reflita com mais precisão a classificação de doença hepática mais grave nos últimos 6 meses (com base no histórico médico anterior ou na observação de EP).

    Observação: Se uma pontuação de Child-Pugh foi previamente calculada e documentada nos últimos 6 meses e é mais grave do que a calculada na triagem, esse valor anterior pode ser usado para fins de entrada no estudo. Se a pontuação do Screening Child-Pugh for mais severa, ela será usada. Se nenhuma pontuação foi calculada nos 6 meses anteriores à triagem, será usada a pontuação obtida na triagem. A documentação adequada deve ser fornecida para substanciar a pontuação de Child-Pugh atribuída a cada sujeito.

14. O indivíduo deve estar clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem com histórico médico clinicamente aceitável, PEs, resultados de laboratório clínico, sinais vitais e ECGs de 12 derivações consistentes com a condição de insuficiência hepática subjacente, conforme julgado pelo investigador.
15. O sujeito está estável em um regime de medicação concomitante (definido como não iniciar um novo medicamento [s] ou uma mudança na dosagem ou frequência do medicamento concomitante dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas [o que for mais longo] antes da administração com CC-220).
16. O sujeito pode ser tratado com diuréticos para ascite; no entanto, indivíduos com ascite grave no momento da inscrição só podem ser incluídos a critério do investigador com o consentimento da Celgene.
17. O sujeito pode ter um histórico de encefalopatia; no entanto, eles devem estar em tratamento estável por pelo menos 1 mês antes da triagem e não devem ter tido um episódio encefalopático grave agudo no 1 mês anterior à triagem.

18. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem (intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia [QTcF] ≤ 480 ms).

    Cada indivíduo saudável compatível também deve atender a todos os critérios listados abaixo para entrada:

19. O sujeito está livre de qualquer doença de CS que interfira nas avaliações do estudo e não teve nenhuma doença de CS instável dentro de 3 meses antes da triagem.
20. O sujeito tem resultados de testes laboratoriais relacionados ao fígado dentro dos respectivos intervalos de referência ou com desvios clinicamente insignificantes, conforme acordado pelo Investigador e pelo Monitor Médico da Celgene.
21. O sujeito deve corresponder a um sujeito do Grupo 2 ou 3, conforme necessário, principalmente com relação ao sexo, idade (± 10 anos) e peso (± 13,6 kg [30 libras]). Os indivíduos do Grupo 4 serão pareados com os do Grupo 2, e os do Grupo 5 serão pareados com os do Grupo 3.

22. O sujeito está com boa saúde, conforme determinado pelo histórico médico, PEs, sinais vitais, ECG e resultados laboratoriais clínicos. Os resultados laboratoriais clínicos (ou seja, hematologia, química e urinálise) e os ECGs de 12 derivações devem estar dentro dos limites normais ou clinicamente aceitáveis, conforme julgado pelo investigador. Além disso:

    1. Se for do sexo masculino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 440 ms na triagem.
    2. Se for do sexo feminino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 460 ms na triagem.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. O sujeito tem qualquer condição médica significativa e relevante, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, o que coloca o sujeito em um risco inaceitável se o sujeito participar do estudo.
3. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. O sujeito está grávida ou amamentando ou planeja engravidar durante o estudo ou dentro de 28 dias após a administração.
5. O sujeito foi exposto a um medicamento experimental (nova entidade química) 30 dias antes da administração da dose ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).
6. O sujeito consumiu qualquer medicamento conhecido por ser um indutor moderado ou forte de CYP3A (incluindo erva de São João) dentro de 30 dias antes da dosagem. A Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ pode ser consultada para obter uma lista desses medicamentos.
7. O sujeito consumiu qualquer medicamento conhecido por ser um inibidor moderado ou forte de CYP3A dentro de 7 dias antes da dosagem. A Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ pode ser consultada para obter uma lista desses medicamentos.
8. O sujeito consumiu toranja, suco de toranja ou qualquer outro produto contendo toranja ou laranjas, suco de laranja ou qualquer outro produto contendo e/ou feito de laranjas dentro de 7 dias antes da dosagem.
9. O sujeito tem qualquer condição cirúrgica ou médica que possivelmente afete a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de drogas, por exemplo, procedimento bariátrico. Indivíduos com apendicectomia e colecistectomia podem ser incluídos.
10. O sujeito doou sangue ou plasma dentro de 2 semanas antes da administração da dose a um banco de sangue ou centro de doação de sangue.
11. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas (conforme definido pela versão atual do Manual Diagnóstico e Estatístico) dentro de 2 anos antes da administração da dose, ou teste de triagem de drogas positivo refletindo o consumo de drogas ilícitas, a menos que a triagem de drogas positiva seja devida a medicamentos prescritos uso aprovado pelo investigador e pelo monitor médico da Celgene.
12. O sujeito tem um histórico de abuso de álcool (conforme definido pela versão atual do Manual Diagnóstico e Estatístico) dentro de 1 ano antes da administração da dose ou uma triagem de álcool positiva.
13. O sujeito tem um resultado positivo no teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
14. Sujeito fuma mais de 10 cigarros por dia, ou o equivalente em outros produtos de tabaco (autorrelatado).
15. O sujeito faz parte do pessoal clínico ou um membro da família do pessoal do centro de estudo.
16. O sujeito recebeu imunização com uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 1 mês antes da administração da dose de CC-220 ou planeja receber imunização com uma vacina viva ou viva atenuada 1 mês após a administração da dose de CC-220.

17. O sujeito é, por qualquer motivo, considerado pelo investigador como inadequado para este estudo, incluindo um sujeito incapaz de se comunicar ou cooperar com o investigador ou a equipe clínica.

    A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um indivíduo com insuficiência hepática da inscrição:

18. O indivíduo tem uma pontuação de insuficiência hepática de 14 ou 15 na Triagem, conforme definido por Child-Pugh.
19. O sujeito tem encefalopatia hepática atual com desorientação de tempo ou local, sonolência, estupor, coma, ausência de personalidade/comportamento, rigidez ou reflexos hiperativos - ou os teve dentro de 1 mês após a triagem.

20. O sujeito tem um histórico de síndrome hepatorrenal ou hemólise.

    Indivíduos saudáveis ​​compatíveis serão excluídos da entrada se algum dos critérios listados abaixo for atendido:

21. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
22. O indivíduo tem um resultado de teste positivo para qualquer hepatite ativa ou histórico de hepatite B ou hepatite C.