Bewerten Sie die Pharmakokinetik von CC-220 bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Der Proband muss eine Einwilligungserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
2. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich der Einschränkungen.
3. Das Subjekt ist ein Mann oder eine Frau im Alter von ≥ 18 und ≤ 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
4. Das Subjekt hat einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 40 kg/m2 beim Screening.
5. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, die im CC-220 Schwangerschaftsverhütungsplan für Probanden in klinischen Studien beschriebenen Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

6. Weibliche Probanden, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, müssen:

   A. Wurden chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie; ordnungsgemäße Dokumentation erforderlich) mindestens 6 Monate vor dem Screening oder postmenopausal (definiert als 24 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation vor dem Screening, mit einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] von > 40 IE / l beim Screening).

7. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)1 müssen bei den Screening- und Baseline-Besuchen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Alle FCBP müssen gleichzeitig zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Antibabypille, Kondome usw.) oder ab 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung während der gesamten Studiendauer vollständig auf sexuelle Kontakte mit einem Mann verzichten Behandlung und mindestens 28 Tage nach Ende der Studienbehandlung mit CC-220. Die 2 Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung müssen 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode umfassen; Optionen sind unten beschrieben:

   Beispiele für hochwirksame Methoden: Intrauterinpessar; hormonelle (Antibabypillen, Injektionen, Implantate, Levonorgestrel-freisetzendes intrauterines System, Medroxyprogesteronacetat-Depot-Injektionen, ovulationshemmende Progesteron-only-Pillen [z. B. Desogestrel]); Ligatur der Eileiter; oder Vasektomie des Partners.

   UND Beispiele für weitere wirksame Methoden: Kondom für Männer, Diaphragma oder Portiokappe.

8. Männliche Probanden müssen:

   A. Praktizieren Sie echte Abstinenz2 (die gegebenenfalls monatlich überprüft und durch Quellen dokumentiert werden muss) oder stimmen Sie der Verwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondome, die nicht aus natürlichen [tierischen] Membranen bestehen [Latexkondome werden empfohlen]) beim Sex zu Kontakt mit einer schwangeren Frau oder FCBP während der Teilnahme an der Studie und für mindestens 90 Tage nach der IP-Dosis, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

9. Das Subjekt hat klinische Laborsicherheitstestergebnisse, die innerhalb der normalen Grenzen liegen oder für den Ermittler akzeptabel sind.

10. Das Subjekt ist afebril (fieberhaft ist definiert als ≥ 38 °C oder 100,4 °F), mit einem systolischen Blutdruck im Sitzen von ≥ 90 und ≤ 160 mm Hg, einem diastolischen Blutdruck im Sitzen von ≥ 50 und ≤ 100 mm Hg und einer Pulsfrequenz von ≥ 40 und ≤ 100 Schläge pro Minute beim Screening.

    Jeder Proband mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung muss außerdem alle unten aufgeführten Kriterien für die Teilnahme erfüllen:

11. Das Subjekt hat eine leichte, mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung oder Zirrhose aufgrund einer chronischen Lebererkrankung und/oder eines früheren Alkoholmissbrauchs.
12. Das Subjekt hat ein Kreatinin von weniger als oder gleich 1,5 x ULN.

13. Das Subjekt hat eine leichte (Gruppe 1), mittelschwere (Gruppe 2) oder schwere (Gruppe 3) Leberfunktionsstörung, wie durch den Child-Pugh-Score definiert.

    • Patienten der Gruppe 1 (leichte Leberfunktionsstörung) müssen eine dokumentarische Bestätigung der Diagnose einer Leberfunktionsstörung haben, die durch Biopsie, Laparoskopie oder Ultraschall mit einem Child-Pugh-Score von ≥ 5 bis ≤ 6 beim Screening erstellt wurde.
    • Patienten der Gruppe 2 (mittelschwere Leberfunktionsstörung) müssen eine dokumentarische Bestätigung der Diagnose einer Leberfunktionsstörung haben, die durch Biopsie, Laparoskopie oder Ultraschall mit einem Child-Pugh-Score von ≥ 7 bis ≤ 9 beim Screening erstellt wurde.
    • Patienten der Gruppe 3 (schwere Leberfunktionsstörung): Wenn vor dem Screening keine Biopsie, Laparoskopie oder Ultraschall durchgeführt wird, können Patienten nur dann aufgenommen werden, wenn sie an einer chronischen Lebererkrankung und objektiven Anzeichen einer portalen Hypertonie (durch Bildgebung diagnostizierter Aszites oder Varizen) leiden ein Child-Pugh-Score ≥ 10 und ≤ 13 beim Screening.

    Die Probanden sollten in die Gruppe aufgenommen werden, die dem Child-Pugh-Klassifizierungswert entspricht, der die schwerste Klassifizierung der Lebererkrankung innerhalb der letzten 6 Monate am genauesten widerspiegelt (basierend auf der Anamnese oder PE-Beobachtung).

    Hinweis: Wenn in den letzten 6 Monaten zuvor ein Child-Pugh-Score berechnet und dokumentiert wurde und dieser schwerwiegender ist als der beim Screening berechnete, kann dieser frühere Wert für Studieneintrittszwecke verwendet werden. Wenn der Screening-Child-Pugh-Score strenger ist, wird er verwendet. Wenn in den 6 Monaten vor dem Screening keine Punktzahl berechnet wurde, wird die beim Screening erzielte Punktzahl verwendet. Es sollte eine angemessene Dokumentation bereitgestellt werden, um die jedem Fach zugewiesene Child-Pugh-Punktzahl zu belegen.

14. Das Subjekt muss mindestens 1 Monat lang medizinisch stabil sein Screening mit klinisch akzeptabler Anamnese, PEs, klinischen Laborergebnissen, Vitalzeichen und 12-Kanal-EKGs, die mit der zugrunde liegenden Leberfunktionsstörung übereinstimmen, wie vom Ermittler beurteilt.
15. Das Subjekt ist bei einem begleitenden Medikationsschema stabil (definiert als Beginn einer neuen Medikation(en) oder einer Änderung der Dosierung oder Häufigkeit der begleitenden Medikation(en) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten [je nachdem, was länger ist] vor der Dosierung mit CC-220).
16. Das Subjekt kann mit Diuretika gegen Aszites behandelt werden; Probanden mit schwerem Aszites zum Zeitpunkt der Einschreibung können jedoch nur nach Ermessen des Prüfarztes und mit Zustimmung von Celgene aufgenommen werden.
17. Das Subjekt kann eine Vorgeschichte von Enzephalopathie haben; Sie müssen sich jedoch mindestens 1 Monat vor dem Screening in einer stabilen Behandlung befinden und dürfen im 1 Monat vor dem Screening keine akute schwere enzephalopathische Episode gehabt haben.

18. Das Subjekt hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG (QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel [QTcF] ≤ 480 ms).

    Jeder passende gesunde Proband muss außerdem alle unten aufgeführten Kriterien für die Teilnahme erfüllen:

19. Der Proband ist frei von CS-Erkrankungen, die die Studienauswertungen beeinträchtigen würden, und hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening keine instabile CS-Erkrankung.
20. Das Subjekt hat leberbezogene Labortestergebnisse innerhalb der jeweiligen Referenzbereiche oder mit klinisch unbedeutenden Abweichungen davon, wie vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor von Celgene vereinbart.
21. Der Proband muss nach Bedarf mit einem Probanden in Gruppe 2 oder 3 übereinstimmen, hauptsächlich in Bezug auf Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und Gewicht (± 13,6 kg [30 Pfund]). Die Fächer der Gruppe 4 werden mit Fächern aus der Gruppe 2 abgeglichen, und die Fächer der Gruppe 5 werden mit Fächern der Gruppe 3 abgeglichen.

22. Das Subjekt ist bei guter Gesundheit, wie anhand der Anamnese, PEs, Vitalzeichen, EKG und klinischen Laborergebnissen festgestellt. Klinische Laborergebnisse (dh Hämatologie, Chemie und Urinanalyse) und 12-Kanal-EKGs müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch akzeptabel sein. Zusätzlich:

    1. Bei Männern hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 440 ms.
    2. Bei Frauen hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 460 ms.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Der Proband hat einen signifikanten und relevanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
2. Das Subjekt hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die das Subjekt einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn das Subjekt an der Studie teilnehmen sollte.
3. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
4. Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung schwanger zu werden.
5. Das Subjekt wurde einem Prüfpräparat (neue chemische Substanz) innerhalb von 30 Tagen vor der Dosisverabreichung oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, falls bekannt (je nachdem, was länger war), ausgesetzt.
6. Das Subjekt hat innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung ein Medikament eingenommen, von dem bekannt ist, dass es ein mäßiger oder starker CYP3A-Induktor (einschließlich Johanniskraut) ist. Die Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ kann für eine Liste solcher Medikamente konsultiert werden.
7. Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung ein Medikament eingenommen, von dem bekannt ist, dass es ein mäßiger oder starker CYP3A-Inhibitor ist. Die Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ kann für eine Liste solcher Medikamente konsultiert werden.
8. Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung Grapefruit, Grapefruitsaft oder ein anderes Grapefruit-haltiges Produkt oder Orangen, Orangensaft oder ein anderes Produkt konsumiert, das Orangen enthält und / oder aus Orangen hergestellt wurde.
9. Das Subjekt hat chirurgische oder medizinische Beschwerden, die möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen, z. B. bariatrische Eingriffe. Patienten mit Appendektomie und Cholezystektomie können eingeschlossen werden.
10. Das Subjekt hat innerhalb von 2 Wochen vor der Dosisverabreichung Blut oder Plasma an eine Blutbank oder ein Blutspendezentrum gespendet.
11. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (wie in der aktuellen Version des Diagnose- und Statistikhandbuchs definiert) innerhalb von 2 Jahren vor der Dosisverabreichung oder einen positiven Drogenscreeningtest, der den Konsum illegaler Drogen widerspiegelt, es sei denn, der positive Drogenscreening ist auf verschreibungspflichtige Medikamente zurückzuführen Verwendung, die vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor von Celgene genehmigt wurde.
12. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch (wie in der aktuellen Version des Diagnose- und Statistikhandbuchs definiert) innerhalb von 1 Jahr vor der Dosisverabreichung oder einem positiven Alkoholscreening.
13. Das Subjekt hat ein positives Ergebnis für den Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
14. Das Subjekt raucht mehr als 10 Zigaretten pro Tag oder das Äquivalent in anderen Tabakprodukten (Eigenangaben).
15. Der Proband ist Teil des klinischen Personals oder ein Familienmitglied des Personals des Studienzentrums.
16. Das Subjekt hat innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung der CC-220-Dosis eine Immunisierung mit einem lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder plant, 1 Monat nach der Verabreichung der CC-220-Dosis eine Immunisierung mit einem lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff zu erhalten.

17. Der Proband wird aus irgendeinem Grund vom Ermittler für diese Studie als ungeeignet erachtet, einschließlich eines Probanden, der nicht in der Lage ist, mit dem Ermittler oder dem klinischen Personal zu kommunizieren oder zusammenzuarbeiten.

    Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Subjekt mit eingeschränkter Leberfunktion von der Registrierung aus:

18. Das Subjekt hat beim Screening einen Wert für Leberfunktionsstörungen von 14 oder 15, wie von Child-Pugh definiert.
19. Das Subjekt hat eine aktuelle hepatische Enzephalopathie mit zeitlicher oder räumlicher Orientierungslosigkeit, Somnolenz, Benommenheit, Koma, keine Persönlichkeit/kein Verhalten, Starrheit oder hyperaktive Reflexe – oder hatte solche innerhalb von 1 Monat nach dem Screening.

20. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von hepatorenalem Syndrom oder Hämolyse.

    Passende gesunde Probanden werden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn eines der unten aufgeführten Kriterien erfüllt ist:

21. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
22. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für eine aktive Hepatitis oder eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C.