Evaluer farmakokinetikken af ​​CC-220 hos forsøgspersoner med let, moderat eller svær leverinsufficiens sammenlignet med raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en Informed Consent Form (ICF) før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
2. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, herunder begrænsningerne.
3. Forsøgspersonen er en mand eller kvinde ≥ 18 og ≤ 70 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
4. Forsøgspersonen har body mass index (BMI) ≥ 18 og ≤ 40 kg/m2 ved screening.
5. Forsøgspersonen indvilliger i at overholde de krav og begrænsninger, der er beskrevet i CC-220 graviditetsforebyggelsesplanen for forsøgspersoner i kliniske forsøg.

6. Kvindelige forsøgspersoner IKKE i den fødedygtige alder skal:

   en. Er blevet kirurgisk steriliseret (hysterektomi eller bilateral ooforektomi; korrekt dokumentation påkrævet) mindst 6 måneder før screening eller postmenopausal (defineret som 24 på hinanden følgende måneder uden menstruation før screening, med et follikelstimulerende hormon [FSH] niveau på > 40 IE/L ved screening).

7. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP)1 skal have en negativ graviditetstest ved screening og baseline besøg. Alle FCBP skal bruge to effektive præventionsmetoder på samme tid (f.eks.: p-piller, kondomer osv.) eller praktisere fuldstændig afholdenhed fra seksuel kontakt med en mand begyndende 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, gennem hele undersøgelsens varighed behandling og mindst 28 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen med CC-220. De 2 metoder til pålidelig prævention skal omfatte 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode; muligheder er beskrevet nedenfor:

   Eksempler på yderst effektive metoder: intrauterin enhed; hormonelle (p-piller, injektioner, implantater, levonorgestrel-frigivende intrauterint system, medroxyprogesteronacetat depotinjektioner, ægløsningshæmmende progesteron-kun piller [f.eks. desogestrel]); tubal ligering; eller partnerens vasektomi.

   OG Eksempler på yderligere effektive metoder: Mandligt kondom, mellemgulv eller cervikal hætte.

8. Mandlige emner skal:

   en. Øv ægte afholdenhed2 (som skal gennemgås på månedlig basis, alt efter hvad der er relevant, og kildedokumenteret) eller acceptere at bruge en barrieremetode til prævention (kondomer, der ikke er lavet af naturlig [dyre]membran [latexkondomer anbefales]) under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller FCBP under deltagelse i undersøgelsen og i mindst 90 dage efter dosis af IP, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

9. Forsøgspersonen har kliniske laboratoriesikkerhedstestresultater, der er inden for normale grænser eller acceptable for investigator.

10. Personen er afebril (febril defineres som ≥ 38°C eller 100,4°F), med siddende systolisk blodtryk ≥ 90 og ≤ 160 mm Hg, siddende diastolisk blodtryk ≥ 50 og ≤ 100 mm Hg og pulsfrekvens ≥ 40 og ≥ 100 slag i minuttet ved screening.

    Hvert forsøgsperson med mild, moderat eller svær leverinsufficiens skal også opfylde alle nedenstående kriterier for adgang:

11. Forsøgspersonen har mild, moderat eller svær leverinsufficiens eller cirrose på grund af kronisk leversygdom og/eller tidligere alkoholmisbrug.
12. Forsøgspersonen har kreatinin mindre end eller lig med 1,5 x ULN.

13. Forsøgspersonen har mild (Gruppe 1), moderat (Gruppe 2) eller svær (Gruppe 3) nedsat leverfunktion som defineret ved Child-Pugh-score.

    • Gruppe 1-personer (mildt nedsat leverfunktion) skal have en dokumentbekræftelse af diagnosen leverinsufficiens stillet ved biopsi, laparoskopi eller ultralyd med en Child-Pugh-score på ≥ 5 til ≤ 6 ved screening.
    • Gruppe 2-personer (moderat leverinsufficiens) skal have en dokumentbekræftelse af diagnosen leverinsufficiens stillet ved biopsi, laparoskopi eller ultralyd med en Child-Pugh-score på ≥ 7 til ≤ 9 ved screening.
    • Gruppe 3 forsøgspersoner (alvorlig leverinsufficiens): hvis biopsi, laparoskopi eller ultralyd ikke udføres før screening, kan forsøgspersoner kun inkluderes, hvis de har kronisk leversygdom og objektive tegn på portal hypertension (ascites diagnosticeret ved billeddiagnostik eller varicer), med en Child-Pugh score ≥ 10 og ≤ 13 ved screening.

    Forsøgspersoner bør indskrives i den gruppe, der svarer til Child-Pugh-klassificeringsscore, der mest nøjagtigt afspejler den alvorligste leversygdomsklassificering inden for de seneste 6 måneder (baseret på tidligere sygehistorie eller PE-observation).

    Bemærk: Hvis en Child-Pugh-score tidligere er blevet beregnet og dokumenteret inden for de sidste 6 måneder, og den er mere alvorlig end den, der blev beregnet ved screening, kan den tidligere værdi bruges til studieoptagelsesformål. Hvis Screening Child-Pugh scoren er mere alvorlig, vil den blive brugt. Hvis der ikke blev beregnet nogen score inden for de 6 måneder forud for screeningen, vil scoren opnået ved screeningen blive brugt. Tilstrækkelig dokumentation skal forelægges for at underbygge Child-Pugh-scoren, der er tildelt hvert emne.

14. Forsøgspersonen skal være medicinsk stabil i mindst 1 måned før screening med klinisk acceptabel sygehistorie, PE'er, kliniske laboratorieresultater, vitale tegn og 12-aflednings-EKG'er i overensstemmelse med den underliggende leverinsufficiens, som vurderet af investigator.
15. Forsøgspersonen er stabil på en samtidig medicinbehandling (defineret som ikke at starte en ny medicin eller en ændring i doseringen eller hyppigheden af ​​den samtidige medicin inden for 7 dage eller 5 halveringstider [alt efter hvad der er længere] før dosering med CC-220).
16. Personen kan behandles med diuretika mod ascites; forsøgspersoner med svær ascites på tilmeldingstidspunktet kan dog kun inkluderes efter efterforskerens skøn med Celgenes samtykke.
17. Personen kan have en historie med encefalopati; dog skal de være i stabil behandling i mindst 1 måned før screening og må ikke have haft en akut alvorlig encefalopatisk episode i 1 måned før screening.

18. Forsøgspersonen har et normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings-EKG ved screening (QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel [QTcF] ≤ 480 msek.).

    Hvert matchet sundt forsøgsperson skal også opfylde alle nedenstående kriterier for adgang:

19. Forsøgspersonen er fri for enhver CS-sygdom, der ville forstyrre undersøgelsesevalueringerne, og har ikke haft nogen ustabil CS-sygdom inden for 3 måneder før screening.
20. Forsøgspersonen har leverrelaterede laboratorietestresultater inden for de respektive referenceintervaller eller med klinisk ubetydelige afvigelser derfra som aftalt af Investigator og Celgene's Medical Monitor.
21. Forsøgsperson skal matche et emne i gruppe 2 eller 3 efter behov, primært med hensyn til køn, alder (± 10 år) og vægt (± 13,6 kg [30 pounds]). Gruppe 4-fag vil blive matchet med emner fra gruppe 2, og gruppe 5-fag vil blive matchet med gruppe 3-fag.

22. Forsøgspersonen er ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, PE'er, vitale tegn, EKG og kliniske laboratorieresultater. Kliniske laboratorieresultater (dvs. hæmatologi, kemi og urinanalyse) og 12-aflednings-EKG'er skal være inden for normale grænser eller klinisk acceptable som vurderet af investigator. Ud over:

    1. Hvis han er mand, har forsøgspersonen en QTcF-værdi ≤ 440 msek ved screening.
    2. Hvis kvinden har en QTcF-værdi på ≤ 460 msek ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersonen har enhver væsentlig og relevant medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis forsøgspersonen skulle deltage i undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. Forsøgspersonen er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 28 dage efter dosering.
5. Forsøgspersonen blev eksponeret for et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for 30 dage før dosisindgivelsen, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der var længst).
6. Forsøgspersonen har indtaget enhver form for medicin, der vides at være en moderat eller stærk CYP3A-inducer (inklusive perikon) inden for 30 dage før dosering. Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ kan konsulteres for en liste over sådanne medikamenter.
7. Forsøgspersonen har indtaget medicin, der vides at være en moderat eller stærk CYP3A-hæmmer inden for 7 dage før dosering. Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ kan konsulteres for en liste over sådanne medikamenter.
8. Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtjuice eller ethvert andet grapefrugtholdigt produkt eller appelsiner, appelsinjuice eller ethvert andet produkt indeholdende og/eller fremstillet af appelsiner inden for 7 dage før dosering.
9. Individet har enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme og udskillelse, f.eks. bariatrisk procedure. Forsøgspersoner med blindtarmsoperation og kolecystektomi kan inkluderes.
10. Forsøgspersonen har doneret blod eller plasma inden for 2 uger før dosisindgivelsen til en blodbank eller et bloddonationscenter.
11. Forsøgspersonen har en historie med stofmisbrug (som defineret af den aktuelle version af Diagnostic and Statistical Manual) inden for 2 år før dosisindgivelsen, eller positiv lægemiddelscreeningstest, der afspejler forbrug af ulovlige stoffer, medmindre den positive lægemiddelscreening skyldes receptpligtig medicin brug, der er godkendt af Investigator og Celgene's Medical Monitor.
12. Forsøgspersonen har en historie med alkoholmisbrug (som defineret i den aktuelle version af Diagnostic and Statistical Manual) inden for 1 år før dosisindgivelsen, eller en positiv alkoholscreening.
13. Forsøgspersonen har et positivt resultat på testen for human immundefektvirus (HIV) antistoffer ved screening.
14. Forsøgsperson ryger mere end 10 cigaretter om dagen eller tilsvarende i andre tobaksprodukter (selvrapporteret).
15. Forsøgspersonen er en del af det kliniske personale eller et familiemedlem af undersøgelsesstedets personale.
16. Forsøgspersonen har modtaget immunisering med en levende eller levende svækket vaccine inden for 1 måned før administration af dosis af CC-220 eller planlægger at modtage immunisering med en levende eller levende svækket vaccine 1 måned efter administration af dosis af CC-220.

17. Forsøgspersonen vurderes af en hvilken som helst grund af investigator for at være upassende til denne undersøgelse, herunder et forsøgsperson, der ikke er i stand til at kommunikere eller at samarbejde med investigator eller det kliniske personale.

    Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke en leversvag person fra tilmelding:

18. Forsøgspersonen har en leverinsufficiens på 14 eller 15 ved screening som defineret af Child-Pugh.
19. Forsøgspersonen har aktuel hepatisk encefalopati med tid eller sted desorientering, somnolens, stupor, koma, ingen personlighed/adfærd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har haft sådan inden for 1 måned efter screening.

20. Personen har en historie med hepatorenalt syndrom eller hæmolyse.

    Matchede raske forsøgspersoner vil blive udelukket fra deltagelse, hvis nogle af kriterierne nedenfor er opfyldt:

21. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
22. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for aktiv hepatitis eller historie med hepatitis B eller hepatitis C.