Evalueer de farmacokinetiek van CC-220 bij proefpersonen met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. De proefpersoon moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er onderzoekgerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. Proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten, inclusief de beperkingen.
3. Proefpersoon is een man of vrouw ≥ 18 en ≤ 70 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
4. Proefpersoon heeft body mass index (BMI) ≥ 18 en ≤ 40 kg/m2 bij screening.
5. Proefpersoon stemt ermee in zich te houden aan de vereisten en beperkingen die zijn uiteengezet in het CC-220 Zwangerschapspreventieplan voor proefpersonen in klinische onderzoeken.

6. Vrouwelijke proefpersonen die NIET zwanger kunnen worden, moeten:

   A. U bent chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; juiste documentatie vereist) ten minste 6 maanden vóór de screening, of postmenopauzaal (gedefinieerd als 24 opeenvolgende maanden zonder menstruatie vóór de screening, met een follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau van > 40 IE/L bij screening).

7. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP)1 moeten een negatieve zwangerschapstest hebben tijdens de screening- en baselinebezoeken. Alle FCBP moeten tegelijkertijd twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (bijvoorbeeld: anticonceptiepillen, condooms, enz.) behandeling en ten minste 28 dagen na het einde van de studiebehandeling met CC-220. De 2 methoden van betrouwbare anticonceptie moeten 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière) methode bevatten; opties worden hieronder beschreven:

   Voorbeelden van zeer effectieve methoden: spiraaltje; hormonaal (anticonceptiepillen, injecties, implantaten, intra-uterien systeem dat levonorgestrel afgeeft, medroxyprogesteronacetaatdepotinjecties, ovulatieremmende pillen met alleen progesteron [bijv. desogestrel]); afbinden van de eileiders; of partner vasectomie.

   EN Voorbeelden van aanvullende effectieve methoden: mannencondoom, pessarium of pessarium.

8. Mannelijke proefpersonen moeten:

   A. Oefen echte onthouding2 (die maandelijks moet worden beoordeeld, indien van toepassing, en gedocumenteerd door de bron) of ga akkoord met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie (condooms niet gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [latexcondooms worden aanbevolen]) tijdens seksuele contact met een zwangere vrouw of FCBP tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de dosis IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

9. Proefpersoon heeft klinische laboratoriumveiligheidstestresultaten die binnen normale limieten liggen of acceptabel zijn voor de onderzoeker.

10. De patiënt heeft geen koorts (koorts wordt gedefinieerd als ≥ 38°C of 100,4°F), met systolische bloeddruk in zittende houding ≥ 90 en ≤ 160 mm Hg, diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 50 en ≤ 100 mm Hg, en polsslag ≥ 40 en ≤ 100 slagen per minuut bij Screening.

    Elke proefpersoon met een milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis moet ook voldoen aan alle onderstaande criteria voor deelname:

11. De patiënt heeft een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis of cirrose als gevolg van een chronische leveraandoening en/of eerder alcoholmisbruik.
12. Proefpersoon heeft creatinine van minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN.

13. Proefpersoon heeft een lichte (Groep 1), matige (Groep 2) of ernstige (Groep 3) leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-score.

    • Proefpersonen van groep 1 (lichte leverfunctiestoornis) moeten een schriftelijke bevestiging hebben van de diagnose van leverfunctiestoornis door middel van biopsie, laparoscopie of echografie met een Child-Pugh-score van ≥ 5 tot ≤ 6 bij de screening.
    • Proefpersonen van groep 2 (matige leverfunctiestoornis) moeten een schriftelijke bevestiging hebben van de diagnose van leverfunctiestoornis door middel van biopsie, laparoscopie of echografie met een Child-Pugh-score van ≥ 7 tot ≤ 9 bij de screening.
    • Proefpersonen van groep 3 (ernstige leverfunctiestoornis): als er geen biopsie, laparoscopie of echografie is uitgevoerd voorafgaand aan de screening, kunnen proefpersonen alleen worden opgenomen als ze een chronische leveraandoening hebben en objectief bewijs van portale hypertensie (ascites gediagnosticeerd door beeldvorming of varices), met een Child-Pugh-score ≥ 10 en ≤ 13 bij Screening.

    Proefpersonen moeten worden opgenomen in de groep die overeenkomt met de Child-Pugh-classificatiescore die de classificatie van de meest ernstige leverziekte in de afgelopen 6 maanden het meest nauwkeurig weergeeft (gebaseerd op medische voorgeschiedenis of PE-observatie).

    Opmerking: als er eerder een Child-Pugh-score is berekend en gedocumenteerd in de afgelopen 6 maanden, en deze is ernstiger dan de score die bij de screening is berekend, dan kan die eerdere waarde worden gebruikt voor deelname aan het onderzoek. Als de Screening Child-Pugh-score ernstiger is, wordt deze gebruikt. Als er in de 6 maanden voorafgaand aan de Screening geen score is berekend, wordt de score die bij de Screening is behaald, gehanteerd. Er moet voldoende documentatie worden verstrekt om de aan elk onderwerp toegekende Child-Pugh-score te onderbouwen.

14. De proefpersoon moet medisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening met een klinisch aanvaardbare medische geschiedenis, PE's, klinische laboratoriumresultaten, vitale functies en 12-afleidingen ECG's die consistent zijn met de onderliggende leverfunctiestoornis, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
15. Proefpersoon is stabiel op een gelijktijdig medicatieregime (gedefinieerd als het niet starten van een nieuwe medicatie(s) of een verandering in de dosering of frequentie van de gelijktijdige medicatie(s) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden [welke van de twee het langst is] vóór toediening met CC-220).
16. Onderwerp kan worden behandeld met diuretica voor ascites; proefpersonen met ernstige ascites op het moment van inschrijving mogen echter alleen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker met instemming van Celgene.
17. Onderwerp kan een voorgeschiedenis van encefalopathie hebben; ze moeten echter minstens 1 maand voorafgaand aan de screening een stabiele behandeling ondergaan en mogen in de 1 maand voorafgaand aan de screening geen acute ernstige encefalopathische episode hebben gehad.

18. Proefpersoon heeft een normaal of klinisch aanvaardbaar ECG met 12 afleidingen bij de screening (QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia [QTcF] ≤ 480 msec).

    Elke gematchte gezonde proefpersoon moet ook voldoen aan alle onderstaande criteria voor deelname:

19. Proefpersoon is vrij van enige CS-ziekte die de onderzoeksevaluaties zou verstoren en heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening geen onstabiele CS-ziekte gehad.
20. Proefpersoon heeft levergerelateerde laboratoriumtestresultaten binnen de respectieve referentiebereiken of met klinisch niet-significante afwijkingen daarvan, zoals overeengekomen door de onderzoeker en de medische monitor van Celgene.
21. Proefpersoon moet passen bij een proefpersoon in groep 2 of 3, naar behoefte, voornamelijk wat betreft geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en gewicht (± 13,6 kg [30 pond]). Groep 4-proefpersonen worden gekoppeld aan proefpersonen uit groep 2 en groep 5-proefpersonen worden gekoppeld aan groep 3-proefpersonen.

22. Proefpersoon verkeert in goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, PE's, vitale functies, ECG en klinische laboratoriumresultaten. Klinische laboratoriumresultaten (dwz hematologie, chemie en urineonderzoek) en 12-afleidingen ECG's moeten binnen normale grenzen of klinisch aanvaardbaar zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker. In aanvulling:

    1. Indien man, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 440 msec bij screening.
    2. Indien vrouw, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 460 msec bij screening.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

1. Proefpersoon heeft een significante en relevante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
2. De proefpersoon heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als de proefpersoon zou deelnemen aan het onderzoek.
3. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
4. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 28 dagen na toediening.
5. Proefpersoon werd blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van de dosis, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst was).
6. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering medicatie gebruikt waarvan bekend is dat het een matige of sterke CYP3A-inductor is (inclusief sint-janskruid). De Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ kan worden geraadpleegd voor een lijst van dergelijke medicijnen.
7. De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering medicatie gebruikt waarvan bekend is dat het een matige of sterke CYP3A-remmer is. De Indiana University P450 Drug Interactions Flockhart Table™ kan worden geraadpleegd voor een lijst van dergelijke medicijnen.
8. Proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering grapefruit, grapefruitsap of een ander grapefruitbevattend product of sinaasappels, sinaasappelsap of een ander product met en/of gemaakt van sinaasappels geconsumeerd.
9. Proefpersoon heeft (een) chirurgische of medische aandoening(en) die mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen beïnvloedt, bijv. een bariatrische procedure. Onderwerpen met appendectomie en cholecystectomie kunnen worden opgenomen.
10. Proefpersoon heeft binnen 2 weken voor toediening van de dosis bloed of plasma gedoneerd aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.
11. Proefpersoon heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual) binnen 2 jaar vóór de toediening van de dosis, of een positieve drugsscreeningtest die het gebruik van illegale drugs weerspiegelt, tenzij de positieve drugsscreening het gevolg is van voorgeschreven medicijnen gebruik dat is goedgekeurd door de Onderzoeker en de Medische Monitor van Celgene.
12. Proefpersoon heeft een geschiedenis van alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de diagnostische en statistische handleiding) binnen 1 jaar vóór de toediening van de dosis, of een positieve alcoholscreening.
13. Proefpersoon heeft een positief resultaat op de test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening.
14. Betrokkene rookt meer dan 10 sigaretten per dag, of het equivalent daarvan in andere tabaksproducten (zelfgerapporteerd).
15. Proefpersoon maakt deel uit van het personeel van de klinische staf of een familielid van de staf van de onderzoekslocatie.
16. Proefpersoon heeft immunisatie gekregen met een levend of levend verzwakt vaccin binnen 1 maand voorafgaand aan toediening van de dosis CC-220 of is van plan om immunisatie te krijgen met een levend of levend verzwakt vaccin 1 maand na toediening van de dosis CC-220.

17. De proefpersoon wordt om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt geacht voor deze studie, inclusief een proefpersoon die niet in staat is om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of het klinisch personeel.

    De aanwezigheid van een van de volgende zal een proefpersoon met een leverfunctiestoornis uitsluiten van inschrijving:

18. Proefpersoon heeft een leverfunctiestoornisscore van 14 of 15 bij screening zoals gedefinieerd door Child-Pugh.
19. Proefpersoon heeft actuele hepatische encefalopathie met tijd- of plaatsdesoriëntatie, slaperigheid, stupor, coma, geen persoonlijkheid/gedrag, rigiditeit of hyperactieve reflexen - of heeft dit gehad binnen 1 maand na screening.

20. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van hepatorenaal syndroom of hemolyse.

    Gematchte gezonde proefpersonen worden uitgesloten van deelname als aan een van de onderstaande criteria wordt voldaan:

21. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
22. De proefpersoon heeft een positief testresultaat voor actieve hepatitis of een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C.