Evaluar la farmacocinética de CC-220 en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluidas las restricciones.
3. El sujeto es hombre o mujer ≥ 18 y ≤ 70 años de edad en el momento de firmar el ICF.
4. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 40 kg/m2 en la selección.
5. El sujeto acepta cumplir con los requisitos y restricciones descritos en el Plan de prevención de embarazo CC-220 para sujetos en ensayos clínicos.

6. Las mujeres que NO estén en edad fértil deben:

   a. Haber sido esterilizada quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral; se requiere la documentación adecuada) al menos 6 meses antes de la Selección, o posmenopáusica (definida como 24 meses consecutivos sin menstruación antes de la Selección, con un nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 UI/L en la proyección).

7. Las mujeres en edad fértil (FCBP)1 deben tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia. Todos los FCBP deben usar dos métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo (por ejemplo: píldoras anticonceptivas, condones, etc.) o practicar la abstinencia total del contacto sexual con un hombre desde 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, durante toda la duración del estudio. tratamiento y al menos 28 días después del final del tratamiento del estudio con CC-220. Los 2 métodos anticonceptivos confiables deben incluir 1 método altamente efectivo y 1 método efectivo adicional (barrera); opciones se describen a continuación:

   Ejemplos de métodos altamente efectivos: dispositivo intrauterino; hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, inyecciones de depósito de acetato de medroxiprogesterona, píldoras de progesterona inhibidoras de la ovulación [p. ej., desogestrel]); ligadura de trompas; o la vasectomía de la pareja.

   Y Ejemplos de métodos efectivos adicionales: condón masculino, diafragma o capuchón cervical.

8. Los sujetos masculinos deben:

   a. Practique la verdadera abstinencia2 (que debe revisarse mensualmente, según corresponda, y la fuente documentada) o aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (condones que no estén hechos de membrana natural [animal] [se recomiendan los condones de látex]) durante las relaciones sexuales. contacto con una mujer embarazada o FCBP mientras participa en el estudio, y durante al menos 90 días después de la dosis de IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

9. El sujeto tiene resultados de pruebas de seguridad de laboratorio clínico que están dentro de los límites normales o son aceptables para el investigador.

10. El sujeto está afebril (febril se define como ≥ 38 °C o 100,4 °F), con presión arterial sistólica sentado ≥ 90 y ≤ 160 mm Hg, presión arterial diastólica sentado ≥ 50 y ≤ 100 mm Hg, y frecuencia del pulso ≥ 40 y ≤ 100 latidos por minuto en la proyección.

    Cada sujeto con insuficiencia hepática leve, moderada o grave también debe cumplir con todos los criterios enumerados a continuación para ingresar:

11. El sujeto tiene insuficiencia hepática leve, moderada o grave o cirrosis debido a enfermedad hepática crónica y/o abuso de alcohol previo.
12. El sujeto tiene creatinina menor o igual a 1,5 x LSN.

13. El sujeto tiene insuficiencia hepática leve (Grupo 1), moderada (Grupo 2) o grave (Grupo 3) según lo definido por la puntuación de Child-Pugh.

    • Los sujetos del grupo 1 (insuficiencia hepática leve) deben tener una confirmación documental del diagnóstico de insuficiencia hepática realizada mediante biopsia, laparoscopia o ecografía con una puntuación de Child-Pugh de ≥ 5 a ≤ 6 en la selección.
    • Los sujetos del grupo 2 (insuficiencia hepática moderada) deben tener una confirmación documental del diagnóstico de insuficiencia hepática realizada mediante biopsia, laparoscopia o ecografía con una puntuación de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9 en la selección.
    • Sujetos del grupo 3 (insuficiencia hepática grave): si no se realiza biopsia, laparoscopia o ecografía antes de la selección, los sujetos pueden incluirse solo si tienen enfermedad hepática crónica y evidencia objetiva de hipertensión portal (ascitis diagnosticada por imágenes o várices), con una puntuación de Child-Pugh ≥ 10 y ≤ 13 en la selección.

    Los sujetos deben inscribirse en el grupo correspondiente al puntaje de clasificación de Child-Pugh que refleje con mayor precisión la clasificación de enfermedad hepática más grave en los últimos 6 meses (según el historial médico anterior o la observación de EP).

    Nota: Si se calculó y documentó previamente una puntuación de Child-Pugh en los últimos 6 meses, y es más grave que la calculada en la selección, ese valor anterior se puede usar para fines de ingreso al estudio. Si la puntuación de Child-Pugh de detección es más grave, entonces se utilizará. Si no se calculó ninguna puntuación en los 6 meses anteriores a la Selección, se utilizará la puntuación obtenida en la Selección. Se debe proporcionar la documentación adecuada para corroborar la puntuación de Child-Pugh asignada a cada sujeto.

14. El sujeto debe estar médicamente estable durante al menos 1 mes antes de la selección con antecedentes médicos clínicamente aceptables, EP, resultados de laboratorio clínico, signos vitales y ECG de 12 derivaciones compatibles con la condición de insuficiencia hepática subyacente, según lo juzgue el investigador.
15. El sujeto está estable con un régimen de medicación concomitante (definido como no comenzar una nueva medicación o un cambio en la dosis o frecuencia de la medicación concomitante dentro de los 7 días o 5 semividas [lo que sea más largo] antes de la dosificación con CC-220).
16. El sujeto puede ser tratado con diuréticos para la ascitis; sin embargo, los sujetos con ascitis grave en el momento de la inscripción solo pueden incluirse a discreción del investigador con el consentimiento de Celgene.
17. El sujeto puede tener antecedentes de encefalopatía; sin embargo, deben estar en tratamiento estable durante al menos 1 mes antes de la Selección y no deben haber tenido un episodio encefalopático agudo grave en el mes anterior a la Selección.

18. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección (intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia [QTcF] ≤ 480 mseg).

    Cada sujeto sano emparejado también debe cumplir con todos los criterios enumerados a continuación para ingresar:

19. El sujeto no tiene ninguna enfermedad de CS que pueda interferir con las evaluaciones del estudio y no ha tenido ninguna enfermedad de CS inestable en los 3 meses anteriores a la selección.
20. El sujeto tiene resultados de pruebas de laboratorio relacionadas con el hígado dentro de los rangos de referencia respectivos o con desviaciones clínicamente insignificantes de los mismos según lo acordado por el investigador y el monitor médico de Celgene.
21. El sujeto debe coincidir con un sujeto del Grupo 2 o 3, según sea necesario, principalmente con respecto al sexo, la edad (± 10 años) y el peso (± 13,6 kg [30 libras]). Las asignaturas del Grupo 4 se emparejarán con asignaturas del Grupo 2, y las asignaturas del Grupo 5 se emparejarán con asignaturas del Grupo 3.

22. El sujeto goza de buena salud según lo determinado por su historial médico anterior, EP, signos vitales, ECG y resultados de laboratorio clínico. Los resultados del laboratorio clínico (es decir, hematología, química y análisis de orina) y los ECG de 12 derivaciones deben estar dentro de los límites normales o ser clínicamente aceptables según lo juzgue el investigador. Además:

    1. Si es hombre, el sujeto tiene un valor de QTcF ≤ 440 ms en la selección.
    2. Si es mujer, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 460 ms en la selección.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. El sujeto tiene cualquier condición médica significativa y relevante, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
2. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloca al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. El sujeto está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la administración de la dosis.
5. El sujeto estuvo expuesto a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la dosis, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
6. El sujeto ha consumido cualquier medicamento que se sabe que es un inductor moderado o fuerte de CYP3A (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación. Se puede consultar la tabla Flockhart Table™ de interacciones farmacológicas P450 de la Universidad de Indiana para obtener una lista de dichos medicamentos.
7. El sujeto ha consumido cualquier medicamento que se sabe que es un inhibidor moderado o fuerte de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la dosificación. Se puede consultar la tabla Flockhart Table™ de interacciones farmacológicas P450 de la Universidad de Indiana para obtener una lista de dichos medicamentos.
8. El sujeto ha consumido toronja, jugo de toronja o cualquier otro producto que contenga toronja o naranjas, jugo de naranja o cualquier otro producto que contenga y/o esté hecho de naranjas dentro de los 7 días anteriores a la dosificación.
9. El sujeto tiene alguna afección quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco, p. ej., procedimiento bariátrico. Se pueden incluir sujetos con apendicectomía y colecistectomía.
10. El sujeto ha donado sangre o plasma dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la dosis a un banco de sangre o centro de donación de sangre.
11. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas (como se define en la versión actual del Manual de diagnóstico y estadística) dentro de los 2 años anteriores a la administración de la dosis, o prueba de detección de drogas positiva que refleja el consumo de drogas ilícitas, a menos que la prueba de detección de drogas positiva se deba a medicamentos recetados uso aprobado por el investigador y el monitor médico de Celgene.
12. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol (como se define en la versión actual del Manual de diagnóstico y estadística) dentro de 1 año antes de la administración de la dosis, o una prueba de detección de alcohol positiva.
13. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
14. El sujeto fuma más de 10 cigarrillos por día, o el equivalente en otros productos de tabaco (autoinformado).
15. El sujeto es parte del personal del personal clínico o un miembro de la familia del personal del sitio de estudio.
16. El sujeto ha recibido inmunización con una vacuna viva o atenuada en el plazo de 1 mes antes de la administración de la dosis de CC-220 o está planeando recibir inmunización con una vacuna viva o atenuada 1 mes después de la administración de la dosis de CC-220.

17. El sujeto es, por cualquier motivo, considerado por el investigador como inapropiado para este estudio, incluido un sujeto que no puede comunicarse o cooperar con el investigador o el personal clínico.

    La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá de la inscripción a un sujeto con insuficiencia hepática:

18. El sujeto tiene una puntuación de insuficiencia hepática de 14 o 15 en la selección según la definición de Child-Pugh.
19. El sujeto tiene encefalopatía hepática actual con desorientación temporal o espacial, somnolencia, estupor, coma, falta de personalidad/conducta, rigidez o reflejos hiperactivos, o los ha tenido en el mes previo a la selección.

20. El sujeto tiene antecedentes de síndrome hepatorrenal o hemólisis.

    Los sujetos sanos emparejados serán excluidos de la entrada si se cumple alguno de los criterios enumerados a continuación:

21. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
22. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de cualquier hepatitis activa o antecedentes de hepatitis B o hepatitis C.