Telaglenastat hydrochlorid a osimertinib v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV s mutovaným EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzeno, stadium IV NSCLC, s pokročilým nebo metastatickým onemocněním
• Aktivační mutace přítomná v genu EGFR (delece L858R nebo exonu 19, samostatně nebo v kombinaci s jinými mutacemi EGFR) podle lokálního hodnocení vzorku tkáňové biopsie/cytologie. Biopsie tkáně musí být získána od doby progrese onemocnění na nejnovější cílené terapii. "Tekuté" biopsie (tj. biopsie na bázi krve nelze použít pro stanovení způsobilosti
• Pacienti museli mít progresivní onemocnění při předchozí léčbě inhibitory EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib nebo osimertinib). Neexistuje žádný limit pro linie předchozí terapie inhibitorem tyrosinkinázy (TKI). Předchozí léčba osimertinibem (AZD9291) je povolena
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Věk > 18 let. NSCLC je mimořádně vzácný u pacientů ve věku < 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití telaglenastatu (CB-839) HCl v kombinaci s osimertinibem (AZD9291) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Musí umět polykat prášky
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) a až 3 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN a =< 5 x ústavní ULN u pacientů s jaterními metastázami
• Kreatinin do 1,5 x ULN OR
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí) – potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní horní hranicí normálu

• Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Účastníci s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou:

  • Negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B (anti-HBc imunoglobulin G [IgG]), nebo;
  • Pozitivní na HBsAg, negativní na e-antigen hepatitidy B (HBeAg), ale po dobu > 6 měsíců měli hladiny transamináz pod ULN a hladiny HBV DNA pod 2000 IU/ml (tj. jsou ve stavu neaktivního nosiče)
• Pokud máte v anamnéze infekci virem hepatitidy C (HCV), musíte být léčeni a mít nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou vhodní, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie. Pacienti užívající kortikosteroidy k léčbě mozkových metastáz budou povoleni, pokud je dávka =< 10 mg ekvivalentu prednisonu a nebyla zvýšena do 2 týdnů po screeningu
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• EXPANZNÍ KOHORA: Pacienti museli mít progresivní onemocnění při předchozí léčbě inhibitory EGFR první linie osimertinibem

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z AE v důsledku předchozí systémové protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie. Poznámka: Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se podle názoru ošetřujícího lékaře neočekává, že budou exacerbací zkoumanou léčbou (např. ztráta sluchu, nedostatek hormonů vyžadující substituční léčbu)
• Předchozí zápis do současného studia
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je větší. Pacienti, kteří podstoupili předchozí imunoterapii, mohou být zařazeni pouze v případě, že doba od poslední imunoterapie je alespoň 3 měsíce (tj. 90 dní)
• Komprese míchy, symptomatické a nestabilní metastázy v mozku s výjimkou pacientů, kteří dokončili definitivní terapii a měli stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie. Pacienti mohou užívat kortikosteroidy (=< 10 mg ekvivalentu prednisonu) ke kontrole mozkových metastáz, pokud byli na stabilní dávce po dobu 2 týdnů (14 dnů) před zahájením studijní léčby a jsou klinicky asymptomatičtí
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako telaglenastat (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) nebo jiná činidla použitá ve studii. Rovněž by měli být vyloučeni pacienti s přecitlivělostí na kteroukoli z neaktivních pomocných látek
• V současné době dostáváte (nebo nemůžete přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (doby vymývání se liší). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože telaglenastat (CB-839) HCl je inhibitor glutaminázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky telaglenastatem (CB-839) HCl a osimertinibem (AZD9291), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena telaglenastatem (CB-839) HCl a osimertinib (AZD9291). Kojící pacientky budou vyloučeny. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s významnou anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu [IM], trombotická nebo tromboembolická příhoda v posledních 6 měsících)

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc pomocí Fridericiina vzorce [QTcF]) > 470 ms (Fridericiina kritéria pro korigovaný QT interval [QTc] Výpočet: Fridericiin vzorec QTcF = (QT/RR 0,33). RR je čas od intervalu 1 komplexu QRS do dalšího měřený v sekundách a běžně se počítá jako (60/HR)
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG) (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně: draslíku v séru/plazmě < dolní hranice normy (LLN); hořčík v séru/plazmě < LLN; vápník v séru/plazmě < LLN vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsades de Pointes
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < dolní mez normálu (LLN) hodnocená buď skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Pacienti s aktivními zhoubnými nádory jinými než NSCLC nebo pacienti s předchozí kurativním zhoubným nádorem s vysokým rizikem relapsu během období studie s výjimkou lokalizovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinomu in-situ (DCIS) nebo indolentního karcinomu, který je v současné době pozorován (tj. chronická lymfocytární leukémie [CLL] nebo nízkorizikový karcinom prostaty)
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekci virem lidské imunodeficience ( HIV). Screening na chronické stavy není nutný
• Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou neurologicky nestabilní
• Pacienti, u kterých existuje riziko zhoršené absorpce perorální medikace, včetně mimo jiné refrakterní nevolnosti a zvracení, chronických gastrointestinálních onemocnění, neschopnosti spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významné resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci telaglenastatu (CB-839) HCl a osimertinib (AZD9291)
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie)