Telaglenastathydrochlorid und Osimertinib bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
• Aktivierende Mutation im EGFR-Gen (L858R oder Exon 19-Deletion, allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen) gemäß lokaler Beurteilung einer Gewebebiopsie/Zytologieprobe. Die Gewebebiopsie muss seit dem Fortschreiten der Krankheit unter der letzten zielgerichteten Therapie gewonnen worden sein. "Flüssige" Biopsien (d.h. blutbasierte) Biopsien können nicht zur Bestimmung der Eignung verwendet werden
• Die Patienten müssen unter vorangegangener Therapie mit EGFR-Inhibitoren (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib oder Osimertinib) eine progressive Erkrankung gehabt haben. Es gibt keine Begrenzung für die Linien der vorherigen Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Eine vorherige Behandlung mit Osimertinib (AZD9291) ist zulässig
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Alter > 18 Jahre. NSCLC ist bei Patienten < 18 Jahren äußerst selten. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von Telaglenastat (CB-839) HCl in Kombination mit Osimertinib (AZD9291) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Muss Tabletten schlucken können
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 90 g/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) und bis zu 3 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Krankheit
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN und = < 5 x institutioneller ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Kreatinin innerhalb von 1,5 x ULN ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (gemessen oder berechnet mit der Cockcroft- und Gault-Gleichung) – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur bei Patienten erforderlich, deren Kreatininspiegel über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts liegen

• Bei Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Teilnehmer mit einer abgeschlossenen oder chronischen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  • Negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc-Immunglobulin G [IgG]) oder;
  • Positiv für HBsAg, negativ für Hepatitis-B-E-Antigen (HBeAg), aber seit > 6 Monaten mit Transaminasenwerten unter ULN und HBV-DNA-Werten unter 2000 IE/ml (d. h. in einem inaktiven Trägerzustand)
• Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, müssen Sie behandelt werden und haben eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird. Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen erhalten, sind zugelassen, solange die Dosis < 10 mg Prednison-Äquivalent beträgt und nicht innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening erhöht wurde
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• ERWEITERUNGSKOHORTE: Die Patienten müssen unter einer vorangegangenen EGFR-Hemmer-Erstlinientherapie mit Osimertinib eine progressive Erkrankung gehabt haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen systemischen Krebstherapie nicht von UE erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie. Hinweis: Probanden mit irreversibler Toxizität, von denen nach Meinung des behandelnden Arztes vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Prüfbehandlung verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, Hormonmangel, der eine Ersatztherapie erfordert).
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten, die innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist, ein anderes Prüfpräparat erhalten. Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhalten haben, können nur eingeschlossen werden, wenn die Zeit seit der letzten Immuntherapie mindestens 3 Monate (d. h. 90 Tage) beträgt.
• Kompression des Rückenmarks, symptomatische und instabile Hirnmetastasen, außer bei Patienten, die die definitive Therapie abgeschlossen haben und die einen stabilen neurologischen Status für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie hatten. Patienten können Kortikosteroide (= < 10 mg Prednison-Äquivalent) zur Kontrolle von Hirnmetastasen erhalten, wenn sie 2 Wochen (14 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind
• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Telaglenastat (CB-839) HCl, Osimertinib (AZD9291) oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Hilfsstoffe davon sollten ebenfalls ausgeschlossen werden
• Derzeit (oder unfähig, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) Medikamente oder pflanzliche Präparate erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von CYP3A4 sind (Auswaschzeiten variieren). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Telaglenastat (CB-839) HCl ein Glutaminasehemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Telaglenastat (CB-839) HCl und Osimertinib (AZD9291) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Telaglenastat (CB-839) HCl behandelt wird und Osimertinib (AZD9291). Stillende Patientinnen werden ausgeschlossen. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt [MI], thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis in den letzten 6 Monaten)

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc unter Verwendung der Formel von Fridericia [QTcF]) > 470 ms (Kriterien von Fridericia für das korrigierte QT-Intervall [QTc]) Berechnung: Formel von Fridericia QTcF = (QT/RR 0,33). RR ist die Zeit vom Intervall von 1 QRS-Komplex zum nächsten, gemessen in Sekunden und wird üblicherweise als (60/HR) berechnet.
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG) (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < untere Grenze des Normalwerts (LLN); Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN , angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder andere Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes verursachen
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < untere Grenze des Normalwerts (LLN), wie entweder durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beurteilt
• Patienten mit anderen aktiven Malignomen als NSCLC oder Patienten mit zuvor kurativ behandeltem Malignom mit hohem Rückfallrisiko während des Studienzeitraums, mit Ausnahme von lokalisiertem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs, Duktalkarzinom in situ (DCIS) oder indolentem Krebs, der derzeit beobachtet wird (d.h. Chronische lymphatische Leukämie [CLL] oder Niedrigrisiko-Prostatakrebs)
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus ( HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind
• Patienten, bei denen das Risiko einer beeinträchtigten Resorption oraler Medikamente besteht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von Telaglenastat (CB-839) ausschließen würde HCl und Osimertinib (AZD9291)
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüfpersonal als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum)