Clorhidrato de telaglenastat y osimertinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV con mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

• CPCNP en estadio IV confirmado histológicamente, con enfermedad avanzada o metastásica
• Mutación activadora presente en el gen EGFR (L858R o deleción del exón 19, sola o en combinación con otras mutaciones EGFR) según la evaluación local de una muestra de citología/biopsia de tejido. La biopsia de tejido debe haberse obtenido desde el momento de la progresión de la enfermedad en la terapia dirigida más reciente. Biopsias "líquidas" (es decir, basadas en sangre) las biopsias no se pueden usar para determinar la elegibilidad
• Los pacientes deben haber tenido una enfermedad progresiva con tratamiento previo con un inhibidor de EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib u osimertinib). No hay límite para las líneas de terapia previa con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Se permite el tratamiento previo con osimertinib (AZD9291)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Edad > 18 años. El NSCLC es extremadamente raro en pacientes < 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de telaglenastat (CB-839) HCl en combinación con osimertinib (AZD9291) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Debe poder tragar pastillas.
• Esperanza de vida > 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) y hasta 3 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional y =< 5 x ULN institucional para pacientes con metástasis hepáticas
• Creatinina dentro de 1.5 x ULN O
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault): la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere para pacientes con niveles de creatinina por encima del límite superior normal institucional

• Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión si está indicada. Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si son:

  • Negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B (inmunoglobulina G [IgG] anti-HBc), o;
  • Positivo para HBsAg, negativo para el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) pero durante > 6 meses ha tenido niveles de transaminasas por debajo del ULN y niveles de ADN del VHB por debajo de 2000 UI/mL (es decir, están en un estado de portador inactivo)
• Si tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe recibir tratamiento y tener una carga viral del VHC indetectable
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia. Se permitirán pacientes con corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales siempre que la dosis sea = < 10 mg de equivalente de prednisona y no se haya aumentado dentro de las 2 semanas posteriores a la selección.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• COHORTE DE EXPANSIÓN: los pacientes deben haber tenido una enfermedad progresiva con tratamiento previo de inhibidor de EGFR de primera línea con osimertinib

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de AA debido a una terapia anticancerígena sistémica anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia. Nota: Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que, en opinión del médico tratante, no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento en investigación (p. ej., pérdida de audición, deficiencia hormonal que requiere terapia de reemplazo)
• Inscripción previa en el presente estudio
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor. Los pacientes que han recibido inmunoterapia previa pueden incluirse solo si el tiempo desde la última inmunoterapia es de al menos 3 meses (es decir, 90 días)
• Compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto para aquellos pacientes que hayan completado la terapia definitiva y hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva. Los pacientes pueden recibir corticosteroides (=< 10 mg de equivalente de prednisona) para controlar las metástasis cerebrales si han recibido una dosis estable durante 2 semanas (14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio y están clínicamente asintomáticos.
• Pacientes con una enfermedad intercurrente no controlada
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a telaglenastat (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) u otros agentes utilizados en el estudio. También deben excluirse los pacientes con hipersensibilidad a alguno de sus excipientes inactivos.
• Recibe actualmente (o no puede dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores de CYP3A4 (los períodos de lavado varían). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque telaglenastat (CB-839) HCl es un inhibidor de la glutaminasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con telaglenastat (CB-839) HCl y osimertinib (AZD9291), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con telaglenastat (CB-839) HCl y osimertinib (AZD9291). Se excluirán pacientes en período de lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio [IM], evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses)

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 mseg (Criterios de Fridericia para el intervalo QT corregido [QTc] Cálculo: fórmula de Fridericia QTcF = (QT/RR 0,33). RR es el tiempo desde el intervalo de 1 complejo QRS hasta el siguiente medido en segundos y comúnmente se calcula como (60/HR)
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluidos: potasio sérico/plasmático < límite inferior normal (LLN); magnesio sérico/plasmático < LLN; calcio sérico/plasmático < LLN , síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior de lo normal (LLN) según lo evaluado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Pacientes con neoplasias malignas activas que no sean NSCLC o pacientes con neoplasias malignas previas tratadas curativamente con alto riesgo de recaída durante el período de estudio, con la excepción de cánceres de piel de células basales o escamosas localizados, carcinoma ductal in situ (DCIS) o cáncer indolente actualmente en observación (es decir. leucemia linfocítica crónica [LLC] o cáncer de próstata de bajo riesgo)
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Pacientes con metástasis sintomáticas del SNC neurológicamente inestables
• Pacientes que corren el riesgo de sufrir una absorción deficiente de medicamentos orales, incluidos, entre otros, náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de telaglenastat (CB-839) HCl y osimertinib (AZD9291)
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)