Cloridrato de Telaglenastat e Osimertinibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Estágio IV Mutante EGFR

Critério de inclusão:

• NSCLC estágio IV confirmado histologicamente, com doença avançada ou metastática
• Mutação ativadora presente no gene EGFR (L858R ou deleção do exon 19, isoladamente ou em combinação com outras mutações EGFR) de acordo com a avaliação local de uma biópsia de tecido/espécime citológico. A biópsia de tecido deve ter sido obtida desde o momento da progressão da doença na terapia direcionada mais recente. Biópsias "líquidas" (i.e. com base em sangue) biópsias não podem ser usadas para determinação de elegibilidade
• Os pacientes devem ter tido doença progressiva em tratamento prévio com inibidores de EGFR (gefitinibe, erlotinibe, afatinibe ou osimertinibe). Não há limite para linhas de terapia prévia com inibidores de tirosina quinase (TKI). A terapia prévia com osimertinibe (AZD9291) é permitida
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Idade > 18 anos. NSCLC é extremamente raro em pacientes < 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de telaglenastat (CB-839) HCl em combinação com osimertinibe (AZD9291) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Deve ser capaz de engolir comprimidos
• Expectativa de vida > 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) e até 3 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional e = < 5 x LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas
• Creatinina dentro de 1,5 x LSN OU
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (medido ou calculado pela equação de Cockcroft e Gault) - a confirmação da depuração de creatinina é necessária apenas para pacientes com níveis de creatinina acima do limite superior normal institucional

• Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Os participantes com uma infecção HBV resolvida ou crônica são elegíveis se forem:

  • negativo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e positivo para o anticorpo central da hepatite B (imunoglobulina G anti-HBc [IgG]) ou;
  • Positivo para HBsAg, negativo para antígeno da hepatite B (HBeAg), mas por > 6 meses tiveram níveis de transaminases abaixo do LSN e níveis de DNA do HBV abaixo de 2.000 UI/mL (isto é, estão em um estado de portador inativo)
• Se história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), deve ser tratado e ter uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia. Pacientes em uso de corticosteroides para o tratamento de metástases cerebrais serão permitidos desde que a dose seja =< 10 mg de prednisona equivalente e não tenha sido aumentada em 2 semanas após a triagem
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• COORTE DE EXPANSÃO: Os pacientes devem ter tido doença progressiva em tratamento anterior com inibidor de EGFR de primeira linha com osimertinibe

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de EAs devido à terapia anticancerígena sistêmica anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia. Nota: Indivíduos com toxicidade irreversível que, na opinião do médico assistente, não é razoavelmente esperado que seja exacerbada pelo tratamento experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, deficiência hormonal que requer terapia de reposição)
• Inscrição anterior no presente estudo
• História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior. Os pacientes que receberam imunoterapia anterior podem ser incluídos apenas se o tempo desde a última imunoterapia for de pelo menos 3 meses (ou seja, 90 dias)
• Compressão da medula espinhal, metástases cerebrais sintomáticas e instáveis, exceto para aqueles pacientes que completaram a terapia definitiva e tiveram um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva. Os pacientes podem estar recebendo corticosteroides (=< 10 mg de equivalente à prednisona) para controlar metástases cerebrais se estiverem em uma dose estável por 2 semanas (14 dias) antes do início do tratamento do estudo e forem clinicamente assintomáticos
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao telaglenastat (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) ou outros agentes usados ​​no estudo. Pacientes com hipersensibilidade a qualquer um de seus excipientes inativos também devem ser excluídos
• Atualmente recebendo (ou incapaz de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem indutores potentes do CYP3A4 (os períodos de eliminação variam). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos fitoterápicos e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o telaglenastat (CB-839) HCl é um inibidor da glutaminase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com telaglenastat (CB-839) HCl e osimertinibe (AZD9291), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com telaglenastat (CB-839) HCl e osimertinibe (AZD9291). Pacientes que amamentam serão excluídos. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com histórico significativo de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio [IM], evento trombótico ou tromboembólico nos últimos 6 meses)

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 ms (Critérios de Fridericia para intervalo QT corrigido [QTc] Cálculo: fórmula de Fridericia QTcF = (QT/RR 0,33). RR é o tempo desde o intervalo de 1 complexo QRS até o próximo medido em segundos e é comumente calculado como (60/HR)
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo: potássio sérico/plasmático < limite inferior do normal (LLN); magnésio sérico/plasmático < LLN; cálcio sérico/plasmático < LLN , síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau, ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < limite inferior do normal (LLN) conforme avaliado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Pacientes com neoplasias ativas que não sejam NSCLC ou pacientes com malignidade previamente tratada de forma curativa com alto risco de recidiva durante o período do estudo, com exceção de cânceres de pele escamosos ou basocelulares localizados, carcinoma ductal in situ (DCIS) ou câncer indolente atualmente em observação (ou seja leucemia linfocítica crônica [CLL] ou câncer de próstata de baixo risco)
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana ( HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária
• Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis
• Pacientes com risco de absorção prejudicada de medicamentos orais, incluindo, entre outros, náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada do telaglenastat (CB-839) HCl e osimertinibe (AZD9291)
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo)