Telaglenastat-hydrochloride en osimertinib bij de behandeling van patiënten met EGFR-gemuteerd stadium IV niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd, stadium IV NSCLC, met gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• Activerende mutatie aanwezig in het EGFR-gen (L858R- of exon 19-deletie, alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties) volgens lokale beoordeling van een weefselbiopsie/cytologiemonster. De weefselbiopsie moet zijn verkregen sinds het moment van ziekteprogressie bij de meest recente gerichte therapie. "Vloeibare" biopsieën (d.w.z. op bloed gebaseerde) biopsieën kunnen niet worden gebruikt voor het bepalen van de geschiktheid
• Patiënten moeten progressieve ziekte hebben gehad tijdens eerdere behandeling met EGFR-remmers (gefitinib, erlotinib, afatinib of osimertinib). Er is geen limiet aan lijnen van eerdere therapie met tyrosinekinaseremmers (TKI). Eerdere behandeling met osimertinib (AZD9291) is toegestaan
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Leeftijd > 18 jaar. NSCLC is uiterst zeldzaam bij patiënten < 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van telaglenastat (CB-839) HCl in combinatie met osimertinib (AZD9291) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Moet pillen kunnen slikken
• Levensverwachting > 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 90 g/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) en tot 3 mg/dL voor patiënten met de ziekte van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN en =< 5 x institutionele ULN voor patiënten met levermetastasen
• Creatinine binnen 1,5 x ULN OF
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault) - bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist voor patiënten met creatininespiegels boven de institutionele bovengrens van normaal

• Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Deelnemers met een verdwenen of chronische infectie HBV komen in aanmerking als ze:

  • Negatief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en positief voor hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc-immunoglobuline G [IgG]), of;
  • Positief voor HBsAg, negatief voor hepatitis B e-antigeen (HBeAg) maar gedurende > 6 maanden transaminasenwaarden onder ULN en HBV DNA-waarden onder 2000 IE/ml (d.w.z. in een inactieve dragertoestand)
• Als u in het verleden een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) heeft gehad, moet u deze behandelen en een niet-detecteerbare virale last van HCV hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus. Patiënten die corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen zijn toegestaan ​​zolang de dosis = < 10 mg prednison-equivalent is en niet binnen 2 weken na screening is verhoogd
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• UITBREIDING COHORT: Patiënten moeten progressieve ziekte hebben gehad tijdens eerdere eerstelijnstherapie met EGFR-remmers met osimertinib

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere systemische antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia. Opmerking: proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan naar de mening van de behandelend arts redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door de onderzoeksbehandeling, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, hormoondeficiëntie die substitutietherapie vereist).
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Patiënten die een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, welke van de twee langer is. Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen, mogen alleen worden opgenomen als de tijd vanaf de laatste immunotherapie ten minste 3 maanden (d.w.z. 90 dagen) is.
• Compressie van het ruggenmerg, symptomatische en onstabiele hersenmetastasen, behalve bij patiënten die definitieve therapie hebben afgerond en een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van definitieve therapie. Patiënten kunnen corticosteroïden gebruiken (=< 10 mg prednison-equivalent) om hersenmetastasen onder controle te houden als ze gedurende 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis hebben gekregen en klinisch asymptomatisch zijn
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als telaglenastat (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt. Patiënten met overgevoeligheid voor een van de inactieve hulpstoffen daarvan moeten eveneens worden uitgesloten
• Momenteel medicijnen of kruidensupplementen die bekend staan ​​als krachtige inductoren van CYP3A4 (uitwasperiodes variëren) (of niet in staat zijn te stoppen voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling wordt toegediend). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inducerende effecten op CYP3A4 te vermijden
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat telaglenastat (CB-839) HCl een glutaminaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met telaglenastat (CB-839) HCl en osimertinib (AZD9291), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met telaglenastat (CB-839) HCl en osimertinib (AZD9291). Patiënten die borstvoeding geven, worden uitgesloten. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met een significante voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen (bijv. myocardinfarct [MI], trombotische of trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden)

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc met behulp van Fridericia's formule [QTcF]) > 470 msec (Fridericia's criteria voor gecorrigeerd QT-interval [QTc] Berekening: Fridericia's formule QTcF = (QT/RR 0,33). RR is de tijd vanaf het interval van 1 QRS-complex tot het volgende gemeten in seconden en wordt gewoonlijk berekend als (60/uur)
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het elektrocardiogram (ECG) in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytenafwijkingen (waaronder: serum/plasmakalium < ondergrens van normaal (LLN); serum/plasmamagnesium < LLN; serum/plasmacalcium < LLN , congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < ondergrens van normaal (LLN) zoals beoordeeld door ofwel multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
• Patiënten met andere actieve maligniteiten dan NSCLC of patiënten met eerdere curatief behandelde maligniteiten met een hoog risico op recidief tijdens de onderzoeksperiode, met uitzondering van gelokaliseerde plaveiselcel- of basaalcelcarcinomen, ductaal carcinoom in situ (DCIS) of indolente kanker die momenteel worden geobserveerd (d.w.z. chronische lymfatische leukemie [CLL] of prostaatkanker met een laag risico)
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, of actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus ( HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
• Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch instabiel zijn
• Patiënten die risico lopen op verminderde absorptie van orale medicatie, waaronder, maar niet beperkt tot, refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van telaglenastat (CB-839) zou verhinderen HCl en osimertinib (AZD9291)
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het onderzoekspersoneel als voor het personeel op de onderzoekslocatie)