Telaglenastaattihydrokloridi ja osimertinibi hoidettaessa potilaita, joilla on EGFR-mutaation IV vaiheen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu, vaiheen IV NSCLC, pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus
• EGFR-geenissä oleva aktivoiva mutaatio (L858R- tai eksonin 19 deleetio, yksin tai yhdessä muiden EGFR-mutaatioiden kanssa) kudosbiopsia-/sytologianäytteen paikallisen arvioinnin mukaan. Kudosbiopsia on täytynyt ottaa taudin etenemisestä lähtien viimeisimmän kohdennetun hoidon aikana. "Nestemäiset" biopsiat (ts. veripohjaisia) biopsioita ei voida käyttää kelpoisuuden määrittämiseen
• Potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus, jotka ovat saaneet aikaisempaa EGFR-estäjähoitoa (gefitinibi, erlotinibi, afatinibi tai osimertinibi). Aikaisemmille tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille (TKI) ei ole rajoituksia. Aiempi osimertinibi (AZD9291) -hoito on sallittu
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuilla kliinisen tutkimuksen perusteella
• Ikä > 18 vuotta. NSCLC on erittäin harvinainen alle 18-vuotiailla potilailla. Koska telaglenastaatin (CB-839) HCl:n käytöstä yhdessä osimertinibin (AZD9291) kanssa alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista (AE), lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pitää pystyä nielemään pillereitä
• Elinajanodote > 3 kuukautta
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 90 g/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) ja enintään 3 mg/dl Gilbertin tautia sairastavilla potilailla
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN ja = < 5 x laitoksen ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
• Kreatiniini 1,5 x ULN TAI
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä) – kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain potilailta, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin ylärajan

• Jos todisteita kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Osallistujat, joilla on parantunut tai krooninen HBV-infektio, ovat kelpoisia, jos he ovat:

  • Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (anti-HBc-immunoglobuliini G [IgG]) tai;
  • Positiivinen HBsAg:lle, negatiivinen hepatiitti B e-antigeenille (HBeAg), mutta yli 6 kuukauden ajan heillä on ollut transaminaasitasot alle ULN ja HBV DNA -tasot alle 2000 IU/ml (eli ovat inaktiivisessa kantajatilassa)
• Jos sinulla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, se on hoidettava ja HCV-viruskuormitusta ei voida havaita
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos aivojen seurantakuvaus keskushermoston (CNS) jälkeen - kohdistettu hoito ei osoita merkkejä etenemisestä
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana. Potilaat, jotka käyttävät kortikosteroideja aivometastaasien hoitoon, sallitaan niin kauan kuin annos on = < 10 mg prednisoniekvivalenttia eikä sitä ole korotettu 2 viikon kuluessa seulonnasta
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.
• LAAJENNUSKOHORTTI: Potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus, jotka saivat aikaisempaa ensimmäisen linjan EGFR-estäjähoitoa osimertinibillä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista aiemman systeemisen syövän vastaisen hoidon vuoksi (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1), kaljuuntumista lukuun ottamatta. Huomautus: Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on peruuttamatonta toksisuutta ja joita hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan ei kohtuudella odoteta pahentavan tutkimushoidon seurauksena (esim. kuulon heikkeneminen, korvaushoitoa vaativa hormonipuutos).
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta tutkimusainetta yhdisteen viiden puoliintumisajan tai 3 kuukauden sisällä sen mukaan, kumpi on suurempi. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa immunoterapiaa, voidaan ottaa mukaan vain, jos aika viimeisestä immunoterapiasta on vähintään 3 kuukautta (eli 90 päivää)
• Selkäytimen kompressio, oireenmukaiset ja epästabiilit aivometastaasit lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon päätökseen ja joiden neurologinen tila on ollut vakaa vähintään 2 viikon ajan lopullisen hoidon päättymisen jälkeen. Potilaat voivat käyttää kortikosteroideja (=< 10 mg prednisonia ekvivalenttia) aivoetastaasien hallintaan, jos he ovat saaneet vakaan annoksen 2 viikkoa (14 päivää) ennen tutkimushoidon aloittamista ja ovat kliinisesti oireettomia
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin telaglenastaatti (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä jollekin sen inaktiivisille apuaineille, tulee myös sulkea pois
• Tällä hetkellä saa (tai ei pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n indusoijia (poistoajat vaihtelevat). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään sellaisten lääkkeiden, yrttilisäaineiden samanaikaista käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joiden tiedetään indusoivan CYP3A4:ää
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska telaglenastaatti (CB-839) HCl on glutaminaasi-inhibiittori, joka voi aiheuttaa teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, jos äitiä hoidetaan telaglenastaatti (CB-839) HCl:lla ja osimertinibillä (AZD9291), imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan telaglenastaatti (CB-839) HCl:lla. ja osimertinibi (AZD9291). Imettävät potilaat suljetaan pois. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, joilla on ollut merkittävä sydän- ja verisuonitauti (esim. sydäninfarkti [MI], tromboottinen tai tromboembolinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana)

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Friderician kaavalla [QTcF]) > 470 ms (Friderician kriteerit korjatulle QT-välille [QTc] Laskenta: Friderician kaava QTcF = (QT/RR 0,33). RR on aika 1 QRS-kompleksin väliltä seuraavaan mitattuna sekunneissa, ja se lasketaan yleensä muodossa (60/HR)
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos)
  • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien: seerumin/plasman kalium < normaalin alaraja (LLN); seerumi/plasman magnesium < LLN; seerumin/plasman kalsium < LLN synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointesia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < normaalin alaraja (LLN) määritettynä joko moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin NSCLC tai potilaat, joilla on aiempaa parantavasti hoidettu pahanlaatuinen syöpä, joilla on korkea uusiutumisen riski tutkimusjakson aikana, lukuun ottamatta paikallisia levyepiteeli- tai tyvisolusyöpiä, ductal carcinoma in situ (DCIS) tai tällä hetkellä tarkkailtavana indolenttia syöpää (eli krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) tai matalariskinen eturauhassyöpä)
• Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottua tai jotka vaarantaisivat protokollan noudattamisen, tai aktiivisen ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion ( HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka ovat neurologisesti epävakaita
• Potilaat, joilla on riski suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymisen heikkenemisestä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi telaglenastaatin (CB-839) riittävän imeytymisen HCl ja osimertinibi (AZD9291)
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijahenkilöstöä että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)