Telaglenastat cloridrato e osimertinib nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV mutato con EGFR

Criterio di inclusione:

• NSCLC in stadio IV confermato istologicamente, con malattia avanzata o metastatica
• Mutazione attivante presente nel gene EGFR (L858R o delezione dell'esone 19, da sola o in combinazione con altre mutazioni EGFR) come da valutazione locale di un campione di biopsia/citologia tissutale. La biopsia tissutale deve essere stata ottenuta dal momento della progressione della malattia con la più recente terapia mirata. Biopsie "liquide" (es. le biopsie basate sul sangue) non possono essere utilizzate per la determinazione dell'idoneità
• I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia in precedente terapia con inibitori dell'EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib o osimertinib). Non vi è alcun limite alle linee di precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI). È consentita una precedente terapia con osimertinib (AZD9291).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Età > 18 anni. Il NSCLC è estremamente raro nei pazienti < 18 anni di età. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di telaglenastat (CB-839) HCl in combinazione con osimertinib (AZD9291) in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Deve essere in grado di ingoiare pillole
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 90 g/L
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) e fino a 3 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale e =< 5 x ULN istituzionale per i pazienti con metastasi epatiche
• Creatinina entro 1,5 x ULN OPPURE
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (misurato o calcolato dall'equazione di Cockcroft e Gault) - la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del limite superiore istituzionale della norma

• In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I partecipanti con un'infezione da HBV risolta o cronica sono idonei se:

  • Negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B (immunoglobulina G anti-HBc [IgG]), oppure;
  • Positivo per HBsAg, negativo per l'antigene e dell'epatite B (HBeAg) ma per > 6 mesi ha avuto livelli di transaminasi inferiori a ULN e livelli di HBV DNA inferiori a 2000 IU/mL (cioè, sono in uno stato di portatore inattivo)
• Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve essere trattata e avere una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo il sistema nervoso centrale (SNC) - la terapia diretta non mostra alcuna evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia. I pazienti che assumono corticosteroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali saranno consentiti purché la dose sia = < 10 mg di prednisone-equivalente e non sia stata aumentata entro 2 settimane dallo screening
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• COORTE DI ESPANSIONE: i pazienti devono aver avuto una progressione della malattia durante una precedente terapia con inibitori dell'EGFR di prima linea con osimertinib

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale sistemica (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1), ad eccezione dell'alopecia. Nota: possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che, a parere del medico curante, non dovrebbe essere ragionevolmente aggravata dal trattamento sperimentale (ad es. perdita dell'udito, deficit ormonale che richiede una terapia sostitutiva)
• Precedente iscrizione al presente studio
• Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore. I pazienti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia possono essere inclusi solo se il tempo trascorso dall'ultima immunoterapia è di almeno 3 mesi (ovvero 90 giorni)
• Compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche e instabili ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva e hanno avuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva. I pazienti possono assumere corticosteroidi (=<10 mg di prednisone-equivalente) per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per 2 settimane (14 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici
• Pazienti con una malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a telaglenastat (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) o altri agenti utilizzati nello studio. Devono essere esclusi anche i pazienti con ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti inattivi
• Attualmente in trattamento (o impossibilitato a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (i periodi di interruzione variano). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché telaglenastat (CB-839) HCl è un inibitore della glutaminasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con telaglenastat (CB-839) HCl e osimertinib (AZD9291), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con telaglenastat (CB-839) HCl e osimertinib (AZD9291). Saranno escluse le pazienti in allattamento. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con una storia significativa di malattie cardiovascolari (ad esempio, infarto del miocardio [IM], evento trombotico o tromboembolico negli ultimi 6 mesi)

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 470 msec (Criteri di Fridericia per il calcolo dell'intervallo QT corretto [QTc]: Formula di Fridericia QTcF = (QT/RR 0,33). RR è il tempo dall'intervallo di 1 complesso QRS al successivo misurato in secondi ed è comunemente calcolato come (60/HR)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi: potassio sierico/plasmatico < limite inferiore della norma (LLN); magnesio sierico/plasmatico < LLN; calcio sierico/plasmatico < LLN , sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore della norma (LLN) valutata mediante scansione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
• Pazienti con tumori maligni attivi diversi dal NSCLC o pazienti con precedente tumore maligno trattato in modo curativo ad alto rischio di recidiva durante il periodo di studio, ad eccezione dei tumori cutanei a cellule squamose o basocellulari localizzati, carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma indolente attualmente in osservazione (cioè. leucemia linfocitica cronica [LLC] o cancro alla prostata a basso rischio)
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana ( HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili
• Pazienti a rischio di alterato assorbimento di farmaci per via orale inclusi, ma non limitati a, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di telaglenastat (CB-839) HCl e osimertinib (AZD9291)
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio)