Chlorowodorek telaglenastatu i ozymertynib w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IV z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie NSCLC w IV stopniu zaawansowania z chorobą zaawansowaną lub z przerzutami
• Mutacja aktywująca obecna w genie EGFR (delecja L858R lub eksonu 19, sama lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR) zgodnie z lokalną oceną próbki z biopsji/cytologii tkanki. Biopsja tkanki musi być wykonana od czasu progresji choroby podczas ostatniej terapii celowanej. Biopsje „płynne” (tj. na podstawie krwi) biopsje nie mogą być wykorzystywane do określenia kwalifikowalności
• Pacjenci musieli mieć postępującą chorobę podczas wcześniejszej terapii inhibitorami EGFR (gefitinib, erlotynib, afatynib lub ozymertynib). Nie ma ograniczeń co do linii wcześniejszej terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI). Dozwolona jest wcześniejsza terapia ozymertynibem (AZD9291).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Wiek > 18 lat. NSCLC występuje niezwykle rzadko u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania telaglenastatu (CB-839) HCl w skojarzeniu z ozymertynibem (AZD9291) u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Musi umieć połykać tabletki
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 90 g/l
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) i do 3 mg/dl dla pacjentów z chorobą Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce i =< 5 x ULN w placówce u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Kreatynina w granicach 1,5 x GGN LUB
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (mierzone lub obliczane za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta) — potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce

• Jeśli istnieją dowody na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Uczestnicy z ustaloną lub przewlekłą infekcją HBV kwalifikują się, jeśli:

  • Negatywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatni na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (immunoglobulina G [IgG] anty-HBc) lub;
  • Dodatni w kierunku HBsAg, ujemny w kierunku e-antygenu zapalenia wątroby typu B (HBeAg), ale od ponad 6 miesięcy poziom aminotransferaz poniżej ULN i poziom DNA HBV poniżej 2000 IU/ml (tj. są w stanie nieaktywnego nosiciela)
• Jeśli historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), musi być leczona i ma niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po ukierunkowanej terapii ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie wykazują oznak progresji
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii. Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w leczeniu przerzutów do mózgu będą dopuszczeni, o ile dawka wynosi =< 10 mg ekwiwalentu prednizonu i nie została zwiększona w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się
• KOHORA ROZSZERZONA: Pacjenci musieli mieć progresję choroby podczas wcześniejszej terapii inhibitorem EGFR pierwszego rzutu za pomocą ozymertynibu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po AE z powodu wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia. Uwaga: Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, która w opinii lekarza prowadzącego nie powinna ulec zaostrzeniu w wyniku leczenia eksperymentalnego (np. utrata słuchu, niedobór hormonów wymagający terapii zastępczej)
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
• Pacjenci, którzy otrzymują jakikolwiek inny badany środek w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej immunoterapię, mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy czas od ostatniej immunoterapii wynosi co najmniej 3 miesiące (tj. 90 dni)
• Ucisk rdzenia kręgowego, objawowe i niestabilne przerzuty do mózgu, z wyjątkiem pacjentów, którzy ukończyli definitywną terapię i mieli stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu ostatecznej terapii. Pacjenci mogą przyjmować kortykosteroidy (=< 10 mg równoważnika prednizonu) w celu kontrolowania przerzutów do mózgu, jeśli przyjmowali stabilną dawkę przez 2 tygodnie (14 dni) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i nie wykazują objawów klinicznych
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do telaglenastatu (CB-839) HCl, ozymertynibu (AZD9291) lub innych środków stosowanych w badaniu. Należy również wykluczyć pacjentów z nadwrażliwością na którąkolwiek z nieaktywnych substancji pomocniczych
• Obecnie otrzymują (lub nie mogą zaprzestać stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (okresy wypłukiwania są różne). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ telaglenastat (CB-839) HCl jest inhibitorem glutaminazy o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku leczenia matki telaglenastatem (CB-839) HCl i ozymertynibem (AZD9291), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona telaglenastatem (CB-839) HCl i ozymertynib (AZD9291). Pacjenci karmiący piersią będą wykluczeni. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego [MI], zdarzenie zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy)

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc przy użyciu wzoru Fridericii [QTcF]) > 470 ms (Kryteria Fridericii dla skorygowanego odstępu QT [QTc] Obliczenie: wzór Fridericia QTcF = (QT/RR 0,33). RR to czas od interwału 1 zespołu QRS do następnego mierzony w sekundach i jest powszechnie obliczany jako (60/HR)
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG) (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia)
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym: stężenie potasu w surowicy/osoczu < dolna granica normy (DGN); magnez w surowicy/osoczu < DGN; stężenie wapnia w surowicy/osoczu < DGN wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy (DGN) oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Pacjenci z czynnymi nowotworami innymi niż NSCLC lub pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem złośliwym z wysokim ryzykiem nawrotu w okresie badania, z wyjątkiem zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego lub raka podstawnokomórkowego skóry, raka przewodowego in situ (DCIS) lub raka indolentnego obecnie obserwowanego (tj. przewlekła białaczka limfocytowa [PBL] lub rak prostaty niskiego ryzyka)
• Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności ( HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, niestabilni neurologicznie
• Pacjenci, u których istnieje ryzyko upośledzenia wchłaniania leków doustnych, w tym między innymi opornych na leczenie nudności i wymiotów, przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych, niemożności połknięcia gotowego produktu lub wcześniejszej znacznej resekcji jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie telaglenastatu (CB-839) HCl i ozymertynib (AZD9291)
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i personelu ośrodka badawczego)