EGFR 変異 IV 期非小細胞肺癌患者の治療における塩酸テラグレナスタットとオシメルチニブ

包含基準:

• -組織学的に確認された、進行性または転移性疾患を伴うステージIVのNSCLC
• -組織生検/細胞診標本の局所評価に従って、EGFR遺伝子に存在する活性化変異（L858Rまたはエクソン19欠失、単独または他のEGFR変異との組み合わせ）。 組織生検は、最新の標的療法で疾患が進行した時点から得られたものでなければなりません。 「液体」生検（つまり 血液ベース）生検は適格性の決定には使用できません
• -患者は、以前のEGFR阻害剤療法（ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、またはオシメルチニブ）で進行性疾患を患っていたに違いありません。 以前のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 療法のラインに制限はありません。 -以前のオシメルチニブ（AZD9291）療法は許可されています
• -患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）> = 20 mm（> = 2 cm ) 胸部 X 線、または臨床検査によるコンピューター断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、またはキャリパーによる >= 10 mm (>= 1 cm)
• 年齢 > 18 歳。 NSCLC は 18 歳未満の患者では非常にまれです。 18 歳未満の患者におけるオシメルチニブ (AZD9291) と組み合わせたテラグレナスタット (CB-839) HCl の使用に関する投与量または有害事象 (AE) のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 丸薬を飲み込むことができなければならない
• 平均余命 > 3ヶ月
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 90 g/L
• -総ビリルビン= <1.5 x施設の正常上限（ULN）およびギルバート病患者の最大3 mg / dL
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 機関 ULN および =< 5 x 機関 ULN 肝転移のある患者
• 1.5 x ULN OR以内のクレアチニン
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 50 mL/分/1.73 m^2 (Cockcroft と Gault の式で測定または計算) - クレアチニン クリアランスの確認は、施設の正常上限を超えるクレアチニン レベルの患者にのみ必要です。

• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出できないものでなければなりません。 解決済みまたは慢性のHBV感染の参加者は、次の場合に適格です。

  • B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陰性で、B型肝炎コア抗体（抗HBc免疫グロブリンG [IgG]）が陽性、または;
  • -HBsAgが陽性、B型肝炎e抗原（HBeAg）が陰性であるが、6か月以上にわたってトランスアミナーゼレベルがULN未満であり、HBV DNAレベルが2000 IU / mL未満である（つまり、不活性なキャリア状態にある）
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴があり、治療を受けなければならず、HCVウイルス量が検出できない場合
• 中枢神経系（CNS）後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合、脳転移を治療した患者が対象となります。
• 新規または進行性の脳転移（活動性脳転移）または軟髄膜疾患を有する患者は、治療中の医師が即時の CNS 特異的治療が必要ではなく、治療の最初のサイクルで必要になる可能性が低いと判断した場合に適格です。 -脳転移の治療のためにコルチコステロイドを服用している患者は、投与量が= <10 mgのプレドニゾン相当であり、スクリーニングの2週間以内に増加していない限り許可されます
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者はクラス2B以上でなければなりません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります
• 拡張コホート: 患者は、オシメルチニブによる以前の第一選択EGFR阻害剤療法で疾患が進行していたにちがいない

除外基準:

• -以前の全身性抗がん療法によるAEから回復していない患者（つまり、グレード1以上の残留毒性がある）、脱毛症を除く。 注: 担当医の意見では、治験治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ被験者が含まれる場合があります (例: 難聴、補充療法を必要とするホルモン欠乏症)。
• -現在の研究への以前の登録
• -間質性肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠
• -化合物の5半減期または3か月以内のいずれか長い方で、他の治験薬を投与されている患者。 以前に免疫療法を受けたことがある患者は、最後の免疫療法からの時間が少なくとも 3 か月 (つまり 90 日) ある場合にのみ含めることができます。
• -脊髄圧迫、症候性および不安定な脳転移（根治的治療を完了し、根治的治療の完了後少なくとも2週間安定した神経学的状態を有する患者を除く）。 -患者は、コルチコステロイド（= <10 mgのプレドニゾン相当）を使用して、脳転移を制御している場合があります 研究治療の開始前の2週間（14日間）安定した用量であり、臨床的に無症候性である
• コントロールされていない合併症のある患者
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• -テラグレナスタット（CB-839）HCl、オシメルチニブ（AZD9291）、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。 その不活性賦形剤のいずれかに過敏症のある患者も除外する必要があります
• -現在、CYP3A4の強力な誘導物質であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している（または研究治療の最初の投与を受ける前に使用を中止できない）（ウォッシュアウト期間は異なります）。 すべての患者は、CYP3A4 に対する誘導作用が知られている医薬品、ハーブサプリメント、および/または食品の摂取の併用を避けるようにしなければなりません。
• 妊娠中の女性は、テラグレナスタット (CB-839) HCl が催奇形性または流産作用の可能性があるグルタミナーゼ阻害剤であるため、この研究から除外されます。 テラグレナスタット (CB-839) HCl およびオシメルチニブ (AZD9291) による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に AE の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がテラグレナスタット (CB-839) HCl で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。オシメルチニブ（AZD9291）。 授乳中の患者は除外されます。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• -心血管疾患の重大な病歴を持つ患者（例、心筋梗塞[MI]、過去6か月の血栓または血栓塞栓イベント）

• 以下の心臓基準のいずれか：

  • 平均安静時補正 QT 間隔 (フリデリシアの式 [QTcF] を使用した QTc) > 470 ミリ秒 (補正 QT 間隔 [QTc] 計算のフリデリシアの基準: フリデリシアの式 QTcF = (QT/RR 0.33)。 RR は、1 つの QRS 群の間隔から次の間隔までの時間で、秒単位で測定され、一般に (60/HR) として計算されます。
  • -安静時心電図（ECG）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック）
  • -QTc延長のリスクまたは心不全などの不整脈イベントのリスクを高める要因、電解質異常（血清/血漿カリウム<正常下限（LLN）、血清/血漿マグネシウム<LLN、血清/血漿カルシウム<LLNを含む） 、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、または一親等の近親者における 40 歳未満の原因不明の突然死、または QT 間隔を延長し、Torsades de Pointes を引き起こすことが知られている併用薬
  • マルチゲート収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) のいずれかによって評価される左心室駆出率 (LVEF) < 正常範囲 (LLN) の下限
• -NSCLC以外の活動性悪性腫瘍を有する患者、または以前に治癒的に治療された悪性腫瘍を有する患者で、研究期間中の再発のリスクが高い。 ただし、限局性扁平上皮または基底細胞皮膚がん、非浸潤性乳管がん（DCIS）、または現在観察中の無痛性がんを除く(つまり 慢性リンパ性白血病 [CLL] または低リスク前立腺癌)
• -制御されていない高血圧および活動的な出血素因を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠、研究者の意見では、患者が試験に参加することは望ましくない、またはプロトコルの遵守を危険にさらす、またはヒト免疫不全ウイルスによる活動的な感染（ HIV）。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません
• 神経学的に不安定な症候性CNS転移を有する患者
• -経口薬の吸収障害のリスクがある患者には、難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、またはテラグレナスタット（CB-839）の適切な吸収を妨げる以前の重大な腸切除が含まれますが、これらに限定されません。 HCl とオシメルチニブ (AZD9291)
• -患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断
• -研究の計画および/または実施への関与（研究者スタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）