Telaglenastat Hydrochloride og Osimertinib til behandling af patienter med EGFR-muteret fase IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet, stadium IV NSCLC, med fremskreden eller metastatisk sygdom
• Aktiverende mutation til stede i EGFR-genet (L858R eller exon 19 deletion, alene eller i kombination med andre EGFR-mutationer) ifølge lokal vurdering af en vævsbiopsi/cytologiprøve. Vævsbiopsien skal være taget siden sygdomsprogressionstidspunktet på den seneste målrettede behandling. "Flydende" biopsier (dvs. blodbaserede) biopsier kan ikke bruges til berettigelsesbestemmelse
• Patienter skal have haft progressiv sygdom under tidligere EGFR-hæmmerbehandling (gefitinib, erlotinib, afatinib eller osimertinib). Der er ingen grænser for rækker af tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI). Forudgående behandling med osimertinib (AZD9291) er tilladt
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Alder > 18 år. NSCLC er yderst sjælden hos patienter under 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data vedrørende brugen af ​​telaglenastat (CB-839) HCl i kombination med osimertinib (AZD9291) hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Skal kunne sluge piller
• Forventet levetid > 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 90 g/l
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) og op til 3 mg/dL for patienter med Gilberts sygdom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN og =< 5 x institutionel ULN for patienter med levermetastaser
• Kreatinin inden for 1,5 x ULN ELLER
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults ligning) - bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet for patienter med kreatininniveauer over institutionel øvre normalgrænse

• Hvis der er tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen ikke kunne påvises ved suppressiv behandling, hvis indiceret. Deltagere med en løst eller kronisk infektion HBV er kvalificerede, hvis de er:

  • Negativ for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og positiv for hepatitis B kerneantistof (anti-HBc immunoglobulin G [IgG]), eller;
  • Positiv for HBsAg, negativ for hepatitis B e-antigen (HBeAg), men har i > 6 måneder haft transaminaseniveauer under ULN og HBV DNA-niveauer under 2000 IE/mL (dvs. er i en inaktiv bærertilstand)
• Hvis en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal behandles og have en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS) - rettet terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet, og at det sandsynligvis ikke er nødvendigt i løbet af den første behandlingscyklus. Patienter på kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser vil være tilladt, så længe dosis er =< 10 mg prednisonækvivalent og ikke er blevet øget inden for 2 uger efter screening
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• EKSPANSIONSKOHORT: Patienter skal have haft progressiv sygdom under tidligere førstelinjebehandling med EGFR-hæmmer med osmertinib

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig fra AE'er på grund af tidligere systemisk anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), med undtagelse af alopeci. Bemærk: Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som efter den behandlende læges opfattelse ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsbehandlingen, kan inkluderes (f.eks. høretab, hormonmangel, der kræver erstatningsterapi)
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Patienter, der får et hvilket som helst andet forsøgsmiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst. Patienter, der tidligere har modtaget immunterapi, kan kun inkluderes, hvis tiden fra sidste immunterapi er mindst 3 måneder (dvs. 90 dage)
• Rygmarvskompression, symptomatiske og ustabile hjernemetastaser undtagen for de patienter, der har afsluttet den endelige behandling og har haft en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutning af den endelige behandling. Patienter kan være på kortikosteroider (=< 10 mg prednison-ækvivalent) for at kontrollere hjernemetastaser, hvis de har været på en stabil dosis i 2 uger (14 dage) før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og er klinisk asymptomatiske
• Patienter med en ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som telaglenastat (CB-839) HCl, osimertinib (AZD9291) eller andre midler anvendt i undersøgelsen. Patienter med overfølsomhed over for et eller flere af de inaktive hjælpestoffer heraf bør også udelukkes
• Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe brugen før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (udvaskningsperioder varierer). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi telaglenastat (CB-839) HCl er en glutaminasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med telaglenastat (CB-839) HCl og osimertinib (AZD9291), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med telaglenastat (CB-839) HCl og osmertinib (AZD9291). Ammende patienter vil blive udelukket. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder)

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek (Fridericias kriterier for korrigeret QT-interval [QTc] Beregning: Fridericias formel QTcF = (QT/RR 0,33). RR er tiden fra intervallet af 1 QRS-kompleks til det næste målt i sekunder og er almindeligvis beregnet som (60/HR)
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (EKG) (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
  • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolytabnormiteter (inklusive: Serum/plasma kalium < nedre grænse for normal (LLN); serum/plasma magnesium < LLN; serum/plasma calcium < LLN , medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgrænse (LLN) som vurderet ved enten multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Patienter med andre aktive maligniteter end NSCLC eller patienter med tidligere kurativt behandlet malignitet med høj risiko for tilbagefald i undersøgelsesperioden med undtagelse af lokaliseret pladecelle- eller basalcellehudcancer, ductal carcinoma in-situ (DCIS) eller indolent cancer i øjeblikket til observation (dvs. kronisk lymfatisk leukæmi [CLL] eller lavrisiko prostatacancer)
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion med humant immundefektvirus ( HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Patienter med symptomatiske CNS-metastaser, som er neurologisk ustabile
• Patienter, der er i risiko for nedsat absorption af oral medicin, herunder, men ikke begrænset til, refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af telaglenastat (CB-839) HCl og osmertinib (AZD9291)
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både investigatorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet)