Jednodávková genová substituční terapie používaná u pacientů se spinální svalovou atrofií typu 1 s jednou nebo dvěma kopiemi SMN2

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci s SMA typu 1 podle diagnózy SMA na základě analýzy genových mutací s bialelickými mutacemi SMN1 (deleční nebo bodové mutace) a jednou nebo 2 kopiemi SMN2 [včetně známé mutace modifikátoru genu SMN2 (c.859G>C)]
• Účastníci musí být ve věku < 6 měsíců (< 180 dní) v době infuze onasemnogenu abeparvovec-xioi
• Před podáním genové substituční terapie musí být proveden test polykání
• Aktuální informace o očkování dětí podle místních zdravotnických úřadů.
• Rodiče/zákonní zástupci ochotní a schopni dokončit proces informovaného souhlasu a dodržovat zkušební postupy a plán návštěv

Kritéria vyloučení:

• Předchozí, plánovaná nebo očekávaná operace/procedura opravy skoliózy před 18. měsícem věku

• Použití invazivní ventilační podpory (tracheotomie s pozitivním tlakem) nebo pulzní oxymetrie < 95% saturace při screeningu:

  1. Saturace pulzní oxymetrie se mezi screeningem a dávkováním s potvrzujícím měřením oxymetrie nesmí snížit o ≥ 4 procentní body
  2. Účastníkům může být poskytnuta neinvazivní ventilační podpora po dobu kratší než 12 hodin denně podle uvážení jejich lékaře nebo zkušebního personálu
• Použití nebo požadavek na neinvazivní ventilační podporu po dobu delší nebo rovnou 12 hodin denně během dvou týdnů před podáním dávky
• Účastník se známkami aspirace na základě testu polykání nebo jehož hmotnost vzhledem k věku klesá pod 3. percentil na základě standardů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro růst dětí a není ochoten použít alternativní metodu k orálnímu krmení
• Aktivní virová infekce (zahrnuje virus lidské imunodeficience [HIV] nebo pozitivní sérologii na hepatitidu B, C nebo E nebo známou infekci virem Zika)
• Závažné nerespirační onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 2 týdnů před screeningem
• Infekce horních nebo dolních cest dýchacích vyžadující lékařskou péči, lékařský zásah nebo zvýšení podpůrné péče jakýmkoli způsobem během 4 týdnů před screeningem

• Těžká nepulmonální infekce/infekce dýchacích cest (např. pyelonefritida nebo meningitida) během 4 týdnů před podáním genové substituční terapie nebo doprovodným onemocněním, které podle názoru hlavního zkoušejícího vytváří zbytečná rizika pro genovou náhradu, jako jsou:

  1. Závažné poškození ledvin nebo jater
  2. Známá záchvatová porucha
  3. Diabetes mellitus
  4. Idiopatická hypokalkurie
  5. Symptomatická kardiomyopatie
• Známá alergie nebo přecitlivělost na prednisolon nebo jiné glukokortikosteroidy nebo jejich pomocné látky nebo lidské, zvířecí biologické suroviny (lidský transferin, lidský inzulín, trypsin odvozený z prasečí sleziny, hovězí protein (FBS, benzonáza získaná z hovězího mléka, kasaminokyselina, hovězí slinivka ), buňky HEK 293, Cosmic Calf Serum, HyQtase) používané při výrobě produktu onasemnogen abeparvovec-xioi
• Současné užívání kteréhokoli z následujících: léků k léčbě myopatie nebo neuropatie, látek používaných k léčbě diabetes mellitus nebo probíhající imunosupresivní terapie, plazmaferézy, imunomodulátorů, jako je adalimumab, nebo imunosupresivní terapie během 3 měsíců před terapií náhrady genů (např. , cyklosporin, takrolimus, metotrexát, cyklofosfamid, IV imunoglobulin, rituximab)
• Titr anti-AAV9 protilátky > 1:50, jak bylo stanoveno vazebným imunotestem ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay). Pokud potenciální účastník prokáže titr protilátek Anti-AAV9 > 1:50, může podstoupit opakované testování do 30 dnů od období screeningu a bude způsobilý k účasti, pokud bude titr protilátek Anti-AAV9 po opětovném testování ≤ 1:50
• Klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty (gama-glutamyltranspeptidáza [GGT], ALT, AST, celkový bilirubin > 2x ULN, kreatinin ≥ 1,0 mg/dl, hemoglobin [Hgb] < 8 nebo > 18 g/dl; bílé krvinky [WBC ] > 20 000 na cmm) před genovou substituční terapií. Nevylučují se pacienti se zvýšenou hladinou bilirubinu, která je jednoznačně důsledkem novorozenecké žloutenky
• Účast v nedávné klinické studii léčby SMA (s výjimkou observačních kohortových studií nebo neintervenčních studií) nebo příjem zkušební nebo komerční sloučeniny, produktu nebo terapie podávané se záměrem léčit SMA (např. nusinersen, kyselina valproová) v jakémkoli čas před screeningem pro tuto zkoušku. Perorální beta-agonisté musí být vysazeni nejméně 30 dní před podáním dávky. Inhalační albuterol specificky předepsaný pro účely respirační (bronchodilatační) léčby je přijatelný a není kontraindikací kdykoli před screeningem pro tuto studii
• Očekávání velkých chirurgických zákroků během zkušebního období (např. operace páteře nebo tracheostomie)
• Rodiče/zákonní zástupci neschopní nebo neochotní dodržovat zkušební postupy nebo neschopnost cestovat na opakované návštěvy
• Rodiče/zákonní zástupci neochotní zachovat důvěrnost výsledků zkoušek/pozorování nebo se zdržet zveřejňování důvěrných výsledků/pozorování na stránkách sociálních médií
• Rodiče/zákonní zástupci odmítají podepsat formulář souhlasu
• Účastníci < 35 týdnů gestačního věku v době narození