Radiační a kombinovaná imunoterapie melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Biopsií prokázaný neresekovatelný metastatický melanom refrakterní na standardní imunoterapeutické léky nebo režimy, včetně předchozí léčby Aldesleukinem (IL-2), GM-CSF, Ipilimumabem, Nivolumabem, Pembrolizumabem a/nebo Imlygicem (T-VEC).

  • Předchozí účast v klinické studii nebo léčba molekulárně cílenými látkami (tj. vemurafenib/cobimetinib, dabrafenib/trametinib) nebo chemoterapie (tj. Temozolomid, dakarbazin, platina nebo taxany) je povolen.
  • Pacienti s očním melanomem mohou být zařazeni (Kohorta 2) bez předchozí terapie, protože pro tuto podskupinu melanomu neexistuje standardní terapie 1. linie.

• Musí mít minimálně 3 radiograficky odlišné (>1,5 cm) léze měřitelné pomocí RECIST 1.1 v době zařazení do studie (>5 preferováno).

  • Pro paliativní ozařování mohou být cíleny maximálně 2 metastázy na léčený orgán, ale musí být odděleny více než 5 cm normální tkáně
  • Pro hodnocení systémové odpovědi jsou zapotřebí alespoň 2 neozářené léze
• Plicní metastázy: Plicní metastázy jsou přípustné. Vhodné kandidáty s plicními lézemi lze zvážit pro ablativní hypofrakcionaci pomocí SBRT.
• Metastázy v játrech: Metastázy v játrech jsou přípustné. Vhodné kandidáty s metastázami do jater mohou být zváženy pro ablativní hypofrakcionaci pomocí SBRT.
• Mozkové metastázy: Mozkové metastázy mohou být léčeny radiochirurgií gama nožem (GKR) nebo radiační terapií celého mozku (WBRT) podle ošetřujícího radiačního onkologa. Celkovou dávku záření a počet frakcí určí ošetřující radiační onkolog na základě anatomických a dávkovacích omezení. MRI páteře je nutná u všech pacientů s podezřením na rozšíření epidurálního tumoru.
• Musí mít dostatek archivního tkáňového bloku (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) a/nebo nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové tkáně; minimálně 2 jádra.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (příloha 2)
• Věk 18 až 80 let; Věk > 80 let musí být schválen hlavním zkoušejícím.

• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od zařazení do studie (30 dnů pro vyšetření plic a srdce) definovaná jako:

  • Hematologické: leukocyty ≥ 2 000/mcL, ANC ≥ 1 000/mcL, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, krevní destičky ≥ 100 000/mcL bez podpory transfuzí
  • Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,8 mg/dl; u pacientů s kreatininem > 1,5 mg/dl nebo s anamnézou renální dysfunkce je odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 35 ml/min/1,73 je zapotřebí m2
  • Jaterní: AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 5 x horní hranice normálu a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • Plicní: saturace kyslíkem ≥90 % na vzduchu v místnosti; korigované DLCO a FEV1, ≥ 60 % předpokládané
  • Srdeční: nepřítomnost klinického dekompenzovaného městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované arytmie; ejekční frakce levé komory (echokardiogram povolen do 6 měsíců) ≥ 40 %. QTc musí být < 450 ms u mužů a < 470 ms u žen.
• Minimálně 1 týden mezi poslední protinádorovou léčbou, pokud byla podána, a 1. dávkou radiační terapie (nevztahuje se na pacienty zařazené po paliativní radioterapii).
• Zotavení z předchozí léčby rakoviny, pokud je to možné, definované jako ≤ 1. stupeň (podle kritérií CTCAE 5.0) při zápisu
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním bariérových metod antikoncepce, hormonální antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
• Schopnost porozumět a poskytnout dobrovolný písemný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Těhotná nebo kojená. Látky použité v této studii mají potenciál poškodit plod. Záření je známý teratogen. V současné době nejsou k dispozici dostatečné informace o možném poškození plodu během imunoterapie. Biologické ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od zápisu.
• Současné užívání vysokých dávek steroidů; chronické užívání steroidů < 2 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu denně je přípustné
• Souběžná malignita vyžadující aktivní léčbu, s výjimkou bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ
• Těžká a aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi
• Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace
• Další kontraindikace IL-2, nivolumabu, ipilimumabu nebo kombinované imunoterapie podle ošetřujícího onkologa
• Živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou IL-2 a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, vakcínu proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím, žluté zimnici, vzteklině, BCG a tyfu (orální). Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované virové vakcíny a jsou povoleny. Intranazální vakcína proti chřipce (např. Flu - Mist®) je živá atenuovaná vakcína a není povolena.