Promieniowanie i skojarzona immunoterapia czerniaka

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony biopsją, przerzutowy czerniak oporny na standardowe leki lub schematy immunoterapii, w tym wcześniejsze leczenie aldesleukiną (IL-2), GM-CSF, ipilimumabem, niwolumabem, pembrolizumabem i/lub imlygic (T-VEC).

  • Wcześniejszy udział w badaniu klinicznym lub leczenie środkami ukierunkowanymi molekularnie (tj. wemurafenib/kobimetynib, dabrafenib/trametynib) lub chemioterapia (tj. temozolomid, dakarbazyna, platyna lub taksany) są dozwolone.
  • Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej mogą zostać włączeni (kohorta 2) bez wcześniejszego leczenia, ponieważ nie istnieje standardowa terapia pierwszego rzutu dla tej podgrupy czerniaków.

• Musi mieć co najmniej 3 radiograficznie odrębne (>1,5 cm) zmiany mierzalne według RECIST 1.1 w momencie włączenia do badania (>5 preferowanych).

  • Maksymalnie 2 przerzuty na leczony narząd mogą być celem radioterapii paliatywnej, ale muszą być oddalone od siebie o więcej niż 5 cm zdrowej tkanki
  • Do oceny odpowiedzi ogólnoustrojowej wymagane są co najmniej 2 zmiany nienapromieniowane
• Przerzuty do płuc: Przerzuty do płuc są dopuszczalne. Odpowiednich kandydatów ze zmianami w płucach można rozważyć do ablacyjnej hipofrakcjonowania z użyciem SBRT.
• Przerzuty do wątroby: Przerzuty do wątroby dopuszczalne. Odpowiednich kandydatów z przerzutami do wątroby można rozważyć do ablacyjnej hipofrakcjonowania przy użyciu SBRT.
• Przerzuty do mózgu: Przerzuty do mózgu można leczyć za pomocą radiochirurgii Gamma Knife (GKR) lub radioterapii całego mózgu (WBRT) przez prowadzącego radioterapię onkologa. Całkowita dawka promieniowania i liczba frakcji zostaną określone przez leczącego radioterapeutę onkologa na podstawie ograniczeń anatomicznych i dawkowania. MRI kręgosłupa jest wymagane u wszystkich pacjentów z podejrzeniem naciekania zewnątrzoponowego.
• Musi mieć wystarczającą ilość archiwalnego materiału bloczków tkankowych (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) i/lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą tkanki guza; minimum 2 rdzenie.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1 (Załącznik 2)
• Wiek od 18 do 80 lat; > 80 lat musi zostać zatwierdzone przez głównego badacza.

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od włączenia (30 dni w przypadku oceny płuc i serca) zdefiniowana jako:

  • Hematologiczne: leukocyty ≥ 2000/mcL, ANC ≥ 1000/mcL, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, płytki krwi ≥ 100 000/mcL bez przetoczeń
  • Nerki: Kreatynina w surowicy ≤ 1,8 mg/dl; w przypadku pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 mg/dl lub zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 35 ml/min/1,73 m2 jest wymagane
  • Wątroba: AST, ALT i fosfataza zasadowa ≤ 5 x górna granica normy i bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 mg/dl
  • Płuc: nasycenie tlenem ≥90% w powietrzu pokojowym; skorygowane DLCO i FEV1, ≥ 60% wartości należnej
  • Serce: brak klinicznej zdekompensowanej zastoinowej niewydolności serca lub niekontrolowanej arytmii; frakcja wyrzutowa lewej komory (dopuszczalne echo serca w ciągu 6 miesięcy) ≥ 40%. QTc musi wynosić < 450 ms u mężczyzn i < 470 ms u kobiet.
• Minimum 1 tydzień między ostatnim leczeniem przeciwnowotworowym, jeśli zostało zastosowane, a pierwszą dawką radioterapii (nie dotyczy pacjentów włączanych do badania po radioterapii paliatywnej).
• Powrót do zdrowia po poprzednim leczeniu raka, jeśli dotyczy, zdefiniowany jako ≤ stopień 1 (według kryteriów CTCAE 5.0) w momencie włączenia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji, hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej na czas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Umiejętność zrozumienia i wyrażenia dobrowolnej pisemnej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią. Środki stosowane w tym badaniu mogą potencjalnie zaszkodzić płodowi. Promieniowanie jest znanym teratogenem. Obecnie nie ma wystarczających informacji dotyczących potencjalnego uszkodzenia płodu podczas immunoterapii. Biologiczne kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od zapisania.
• Jednoczesne stosowanie dużych dawek steroidów; dopuszczalne jest przewlekłe stosowanie sterydów w dawce < 2 mg deksametazonu lub jego odpowiednika na dobę
• Współistniejący nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ
• Ciężkie i aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji
• Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub przeszczep allogeniczny
• Inne przeciwwskazanie do IL-2, niwolumabu, ipilimumabu lub immunoterapii skojarzonej według leczącego lekarza onkologa
• Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IL-2 i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu (doustne). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi inaktywowane wirusy i są dozwolone. Donosowa szczepionka przeciw grypie (np. Flu - Mist®) jest żywą, atenuowaną szczepionką i jest niedozwolona.