Stråling og kombinationsimmunterapi til melanom

Inklusionskriterier:

• Biopsi-bevist inoperabelt, metastatisk melanom, der er modstandsdygtigt over for standard immunterapilægemidler eller -regimer, inklusive tidligere behandling med Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab og/eller Imlygic (T-VEC).

  • Tidligere deltagelse i kliniske forsøg eller behandling med molekylært målrettede midler (dvs. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) eller kemoterapi (dvs. Temozolomide, Dacarbazine, Platinum eller Taxanes) er tilladt.
  • Patienter med okulært melanom kan tilmeldes (kohorte 2) uden forudgående terapi, da der ikke er nogen standard 1. liniebehandling for denne undergruppe af melanom.

• Skal have mindst 3 radiografisk distinkte (>1,5 cm) læsioner, der kan måles med RECIST 1,1 på tidspunktet for studietilmelding (>5 foretrækkes).

  • Maksimalt 2 metastaser pr. behandlet organ kan målrettes for palliativ stråling, men skal være adskilt af mere end 5 cm normalt væv
  • Der kræves mindst 2 ikke-bestrålede læsioner til vurdering af systemisk respons
• Lungemetastaser: Lungemetastaser tilladt. Passende kandidater med lungelæsioner kan overvejes til ablativ hypofraktionering ved brug af SBRT.
• Levermetastaser: Levermetastaser tilladt. Passende kandidater med metastase til lever kan overvejes til ablativ hypofraktionering ved brug af SBRT.
• Hjernemetastaser: Hjernemetastaser kan behandles ved hjælp af Gamma Knife Radiosurgery (GKR) eller helhjernestrålebehandling (WBRT) ifølge den behandlende stråleonkolog. Den samlede stråledosis og antallet af fraktioner vil blive bestemt af den behandlende stråleonkolog baseret på anatomiske og doseringsmæssige begrænsninger. MR af hvirvelsøjlen er påkrævet for alle patienter med mistanke om epidural tumorforlængelse.
• Skal have tilstrækkeligt arkivvævsblokmateriale (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) og/eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af tumorvæv; minimum 2 kerner.
• ECOG ydeevne status 0 eller 1 (bilag 2)
• Alder 18 til 80 år; > 80 år skal godkendes af Principal Investigator.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter tilmelding (30 dage til lunge- og hjertevurderinger) defineret som:

  • Hæmatologisk: leukocytter ≥ 2.000/mcL, ANC ≥ 1.000/mcL, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, blodplader ≥ 100.000/mcL ikke understøttet af transfusioner
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dL; for patienter med en kreatinin > 1,5 mg/dL eller en anamnese med nedsat nyrefunktion, en estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 35 mL/min/1,73 m2 er påkrævet
  • Hepatisk: ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 5 x øvre grænse for normal og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
  • Pulmonal: iltmætning ≥90% på rumluft; korrigeret DLCO og FEV1, ≥ 60 % forudsagt
  • Hjerte: Fravær af klinisk dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens eller ukontrolleret arytmi; venstre ventrikel ejektionsfraktion (ekkokardiogram indenfor 6 måneder tilladt) ≥ 40 %. QTc skal være < 450 ms hos mænd og < 470 ms hos kvinder.
• Mindst 1 uge mellem sidste antitumorbehandling, hvis givet, og 1. dosis strålebehandling (ikke relevant for patienter, der indskrives efter palliativ strålebehandling).
• Genopretning fra tidligere kræftbehandling, hvis relevant defineret som ≤ Grad 1 (ved CTCAE 5.0-kriterier) ved tilmelding
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere brugen af ​​barrieremetoder til prævention, hormonelle præventionsmidler eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Evne til at forstå og give frivilligt skriftligt samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende. Midlerne brugt i denne undersøgelse har potentiale til at skade et foster. Stråling er et kendt teratogent. Der er utilstrækkelig information om potentialet for fosterskader under immunterapi på nuværende tidspunkt. Biologiske kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter tilmelding.
• Samtidig brug af højdosis steroider; kronisk steroidbrug på < 2 mg dexamethason eller tilsvarende pr. dag er tilladt
• Samtidig malignitet, der kræver aktiv behandling, undtagen basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ
• Alvorlige og aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk immunsuppression
• Forudgående organallotransplantation eller allogen transplantation
• Andre kontraindikationer mod IL-2, nivolumab, ipilimumab eller kombinationsimmunterapi pr. behandlende medicinsk onkolog
• Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af IL-2 og under deltagelse i forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede virusvacciner og er tilladte. Intranasal influenzavaccine (f.eks. Flu - Mist®) er en levende svækket vaccine og er ikke tilladt.