Immunoterapia con radiazioni e combinazione per il melanoma

Criterio di inclusione:

• Melanoma metastatico, non resecabile, dimostrato dalla biopsia, refrattario ai farmaci o ai regimi immunoterapici standard, incluso il precedente trattamento con Aldesleuchina (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab e/o Imlygic (T-VEC).

  • Precedente partecipazione a studi clinici o trattamento con agenti a bersaglio molecolare (ad es. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) o chemioterapia (es. Temozolomide, Dacarbazina, Platino o Taxani) è consentito.
  • I pazienti con melanoma oculare possono arruolarsi (Coorte 2) senza una precedente terapia in quanto non esiste una terapia standard di prima linea per questo sottogruppo di melanoma.

• Deve avere un minimo di 3 lesioni radiograficamente distinte (> 1,5 cm) misurabili da RECIST 1.1 al momento dell'arruolamento nello studio (> 5 preferito).

  • Un massimo di 2 metastasi per organo trattato possono essere oggetto di radiazioni palliative, ma devono essere separate da più di 5 cm di tessuto normale
  • Per la valutazione della risposta sistemica sono necessarie almeno 2 lesioni non irradiate
• Metastasi polmonari: metastasi polmonari ammesse. I candidati idonei con lesioni polmonari possono essere presi in considerazione per l'ipofrazionamento ablativo mediante SBRT.
• Metastasi epatiche: metastasi epatiche ammesse. I candidati idonei con metastasi al fegato possono essere presi in considerazione per l'ipofrazionamento ablativo mediante SBRT.
• Metastasi cerebrali: le metastasi cerebrali possono essere trattate utilizzando la radiochirurgia Gamma Knife (GKR) o la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) secondo il radioterapista curante. La dose totale di radiazioni e il numero di frazioni saranno determinati dal radioterapista curante in base a vincoli anatomici e di dosaggio. La risonanza magnetica della colonna vertebrale è necessaria per tutti i pazienti con sospetta estensione del tumore epidurale.
• Deve disporre di materiale di blocco di tessuto d'archivio sufficiente (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) e/o biopsia del nucleo o escissionale appena ottenuta del tessuto tumorale; minimo di 2 core.
• Performance status ECOG 0 o 1 (Appendice 2)
• Età compresa tra i 18 e gli 80 anni; > 80 anni di età devono essere approvati dal Principal Investigator.

• Adeguata funzionalità d'organo entro 14 giorni dall'arruolamento (30 giorni per le valutazioni polmonari e cardiache) definita come:

  • Ematologici: leucociti ≥ 2.000/mcL, ANC ≥ 1.000/mcL, emoglobina ≥ 9,0 g/dL, piastrine ≥ 100.000/mcL non supportati da trasfusioni
  • Renale: creatinina sierica ≤ 1,8 mg/dL; per i pazienti con una creatinina > 1,5 mg/dL o una storia di disfunzione renale, una velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 35 ml/min/1,73 m2 è richiesto
  • Epatico: AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 5 x limite superiore della bilirubina normale e totale ≤ 2,0 mg/dL
  • Polmonare: saturazione di ossigeno ≥90% in aria ambiente; DLCO e FEV1 corretti, ≥ 60% del predetto
  • Cardiaco: assenza di insufficienza cardiaca congestizia scompensata clinicamente o aritmia incontrollata; frazione di eiezione ventricolare sinistra (consentito ecocardiogramma entro 6 mesi) ≥ 40%. Il QTc deve essere < 450 ms nei maschi e < 470 ms nelle femmine.
• Almeno 1 settimana tra l'ultimo trattamento antitumorale, se somministrato, e la prima dose di radioterapia (non applicabile per i pazienti che si arruolano dopo radioterapia palliativa).
• Recupero da un precedente trattamento antitumorale, se applicabile, definito come ≤ Grado 1 (secondo i criteri CTCAE 5.0) al momento dell'arruolamento
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare l'uso di metodi contraccettivi di barriera, contraccettivi ormonali o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Capacità di comprendere e fornire il consenso scritto volontario

Criteri di esclusione:

• Incinta o allattamento. Gli agenti utilizzati in questo studio hanno il potenziale per danneggiare un feto. Le radiazioni sono un noto teratogeno. Al momento non ci sono informazioni sufficienti sul potenziale danno fetale durante l'immunoterapia. Le femmine biologiche in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'arruolamento.
• Uso concomitante di steroidi ad alte dosi; è consentito l'uso cronico di steroidi < 2 mg di desametasone o equivalente al giorno
• Tumore maligno concomitante che richiede un trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ
• Malattie autoimmuni gravi e attive che richiedono immunosoppressione sistemica
• Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico
• Altre controindicazioni a IL-2, nivolumab, ipilimumab o immunoterapia di combinazione secondo l'oncologo medico curante
• Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose di IL-2 e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini virali inattivati ​​e sono consentiti. Il vaccino antinfluenzale intranasale (ad es. Flu - Mist®) è un vaccino vivo attenuato e non è consentito.