Radiação e Imunoterapia Combinada para Melanoma

Critério de inclusão:

• Melanoma metastático irressecável comprovado por biópsia, refratário a medicamentos ou regimes de imunoterapia padrão, incluindo tratamento anterior com Aldesleucina (IL-2), GM-CSF, Ipilimumabe, Nivolumabe, Pembrolizumabe e/ou Imlygic (T-VEC).

  • Participação prévia em ensaio clínico ou tratamento com agentes molecularmente direcionados (ou seja, Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) ou quimioterapia (i.e. Temozolomida, Dacarbazina, Platina ou Taxanos) é permitido.
  • Pacientes com melanoma ocular podem se inscrever (Coorte 2) sem terapia anterior, pois não há terapia padrão de 1ª linha para esse subconjunto de melanoma.

• Deve ter um mínimo de 3 lesões radiograficamente distintas (>1,5 cm) mensuráveis ​​pelo RECIST 1.1 no momento da inscrição no estudo (>5 preferencialmente).

  • Um máximo de 2 metástases por órgão tratado pode ser alvo de radiação paliativa, mas deve ser separado por mais de 5 cm de tecido normal
  • Pelo menos 2 lesões não irradiadas são necessárias para avaliações de resposta sistêmica
• Metástases pulmonares: Metástase pulmonar permissível. Candidatos adequados com lesões pulmonares podem ser considerados para hipofracionamento ablativo usando SBRT.
• Metástases hepáticas: Metástases hepáticas permitidas. Candidatos apropriados com metástase para o fígado podem ser considerados para hipofracionamento ablativo usando SBRT.
• Metástases cerebrais: As metástases cerebrais podem ser tratadas usando radiocirurgia Gamma Knife (GKR) ou radioterapia cerebral total (WBRT) de acordo com o oncologista responsável pelo tratamento. A dose total de radiação e o número de frações serão determinados pelo oncologista responsável pelo tratamento com base em restrições anatômicas e de dosagem. A ressonância magnética da coluna vertebral é necessária para todos os pacientes com suspeita de extensão do tumor epidural.
• Deve ter material de bloco de tecido de arquivo suficiente (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) e/ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de tecido tumoral; mínimo de 2 núcleos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (Apêndice 2)
• Idade de 18 a 80 anos; > 80 anos de idade deve ser aprovado pelo Pesquisador Principal.

• Função adequada do órgão dentro de 14 dias após a inscrição (30 dias para avaliações pulmonares e cardíacas) definida como:

  • Hematológico: leucócitos ≥ 2.000/mcL, CAN ≥ 1.000/mcL, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, plaquetas ≥ 100.000/mcL sem suporte de transfusões
  • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dL; para pacientes com creatinina > 1,5 mg/dL ou história de disfunção renal, taxa de filtração glomerular estimada ≥ 35 mL/min/1,73 m2 é necessário
  • Hepático: AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 5 x limite superior do normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
  • Pulmonar: saturação de oxigênio ≥90% em ar ambiente; DLCO e VEF1 corrigidos, ≥ 60% do previsto
  • Cardíaco: Ausência de insuficiência cardíaca congestiva descompensada clínica ou arritmia descontrolada; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (permitido ecocardiograma dentro de 6 meses) ≥ 40%. QTc deve ser < 450 ms em homens e < 470 ms em mulheres.
• Um mínimo de 1 semana entre o último tratamento antitumoral, se administrado, e a 1ª dose de radioterapia (não aplicável a pacientes inscritos após radioterapia paliativa).
• Recuperação de tratamento de câncer anterior, se aplicável, definido como ≤ Grau 1 (pelos critérios CTCAE 5.0) no momento da inscrição
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros com potencial para engravidar devem concordar com o uso de métodos contraceptivos de barreira, contraceptivos hormonais ou abster-se de atividade heterossexual durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Capacidade de entender e fornecer consentimento voluntário por escrito

Critério de exclusão:

• Grávida ou amamentando. Os agentes usados ​​neste estudo têm o potencial de prejudicar o feto. A radiação é um teratógeno conhecido. Não há informações suficientes sobre o potencial de danos fetais durante a imunoterapia neste momento. Mulheres biológicas com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a inscrição.
• Uso concomitante de esteroides em altas doses; uso crônico de esteroides < 2 mg de dexametasona ou equivalente por dia é permitido
• Malignidade concomitante que requer tratamento ativo, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ
• Doenças autoimunes graves e ativas que requerem imunossupressão sistêmica
• Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico
• Outra contraindicação para IL-2, nivolumab, ipilimumab ou imunoterapia combinada por tratamento oncologista médico
• Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose de IL-2 e durante a participação no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, BCG e vacina (oral) tifóide. As vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas de vírus inativados e são permitidas. A vacina intranasal contra influenza (por exemplo, Flu - Mist®) é uma vacina viva atenuada e não é permitida.