Bestrahlung und Kombinations-Immuntherapie für Melanom

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesenes nicht resezierbares, metastasiertes Melanom, das gegenüber Standard-Immuntherapie-Medikamenten oder -Schemata refraktär ist, einschließlich vorheriger Behandlung mit Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab und/oder Imlygic (T-VEC).

  • Vorherige Teilnahme an klinischen Studien oder Behandlung mit molekular zielgerichteten Wirkstoffen (d. h. Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) oder Chemotherapie (d. h. Temozolomid, Dacarbazin, Platin oder Taxane) ist erlaubt.
  • Patienten mit Augenmelanom können ohne vorherige Therapie aufgenommen werden (Kohorte 2), da es keine Standardtherapie der ersten Wahl für diese Untergruppe von Melanomen gibt.

• Muss zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung mindestens 3 radiologisch unterschiedliche (> 1,5 cm) Läsionen aufweisen, die nach RECIST 1.1 messbar sind (> 5 bevorzugt).

  • Maximal 2 Metastasen pro behandeltem Organ können palliativ bestrahlt werden, müssen aber durch mehr als 5 cm normales Gewebe getrennt sein
  • Für die Beurteilung des systemischen Ansprechens sind mindestens 2 nicht bestrahlte Läsionen erforderlich
• Lungenmetastasen: Lungenmetastasen zulässig. Geeignete Kandidaten mit Lungenläsionen können für eine ablative Hypofraktionierung mit SBRT in Betracht gezogen werden.
• Lebermetastasen: Lebermetastasen zulässig. Geeignete Kandidaten mit Lebermetastasen können für eine ablative Hypofraktionierung mittels SBRT in Betracht gezogen werden.
• Hirnmetastasen: Hirnmetastasen können nach Angaben des behandelnden Radioonkologen mit Gamma Knife Radiosurgery (GKR) oder Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) behandelt werden. Die Gesamtstrahlendosis und die Anzahl der Fraktionen werden vom behandelnden Strahlenonkologen basierend auf anatomischen und Dosierungseinschränkungen bestimmt. Eine MRT der Wirbelsäule ist bei allen Patienten mit Verdacht auf epidurale Tumorausdehnung erforderlich.
• Muss über ausreichend archiviertes Gewebeblockmaterial (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) und/oder neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie von Tumorgewebe verfügen; mindestens 2 Kerne.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (Anhang 2)
• Alter 18 bis 80 Jahre; > 80 Jahre müssen vom Hauptprüfarzt genehmigt werden.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung (30 Tage für Lungen- und Herzuntersuchungen), definiert als:

  • Hämatologisch: Leukozyten ≥ 2.000/μl, ANC ≥ 1.000/μl, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, Blutplättchen ≥ 100.000/μl ohne Unterstützung durch Transfusionen
  • Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dl; bei Patienten mit einem Kreatinin > 1,5 mg/dl oder einer Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 35 ml/min/1,73 m2 ist erforderlich
  • Leber: AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • Pulmonal: Sauerstoffsättigung ≥90 % der Raumluft; korrigierter DLCO und FEV1, ≥ 60 % des Sollwerts
  • Herz: Keine klinische dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Arrhythmie; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (Echokardiogramm innerhalb von 6 Monaten zulässig) ≥ 40 %. QTc muss < 450 ms bei Männern und < 470 ms bei Frauen sein.
• Mindestens 1 Woche zwischen der letzten Antitumorbehandlung, falls gegeben, und der ersten Dosis der Strahlentherapie (gilt nicht für Patienten, die nach einer palliativen Strahlentherapie aufgenommen werden).
• Genesung von einer früheren Krebsbehandlung, falls zutreffend, definiert als ≤ Grad 1 (nach CTCAE 5.0-Kriterien) bei der Einschreibung
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung, hormonellen Verhütungsmitteln zustimmen oder für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten.
• Fähigkeit, freiwillige schriftliche Einwilligungen zu verstehen und zu erteilen

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend. Die in dieser Studie verwendeten Mittel haben das Potenzial, einen Fötus zu schädigen. Strahlung ist ein bekanntes Teratogen. Es gibt derzeit keine ausreichenden Informationen über mögliche fetale Schäden während der Immuntherapie. Biologische Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Gleichzeitige Anwendung von hochdosierten Steroiden; Die chronische Steroidanwendung von < 2 mg Dexamethason oder Äquivalent pro Tag ist zulässig
• Aktiv behandlungsbedürftige gleichzeitig maligne Erkrankungen, außer Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ
• Schwere und aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern
• Vorherige Organtransplantation oder allogene Transplantation
• Andere Kontraindikationen für IL-2, Nivolumab, Ipilimumab oder Kombinations-Immuntherapie durch den behandelnden medizinischen Onkologen
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von IL-2 und während der Teilnahme an der Studie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt. Der intranasale Grippeimpfstoff (z. B. Flu-Mist®) ist ein attenuierter Lebendimpfstoff und nicht zulässig.