Inmunoterapia combinada y de radiación para el melanoma

Criterios de inclusión:

• Melanoma metastásico no resecable comprobado por biopsia refractario a fármacos o regímenes de inmunoterapia estándar, incluido el tratamiento previo con Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab y/o Imlygic (T-VEC).

  • Participación previa en ensayos clínicos o tratamiento con agentes dirigidos molecularmente (es decir, Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib) o quimioterapia (es decir, Se permite temozolomida, dacarbazina, platino o taxanos).
  • Los pacientes con melanoma ocular pueden inscribirse (cohorte 2) sin tratamiento previo, ya que no existe un tratamiento estándar de primera línea para este subgrupo de melanoma.

• Debe tener un mínimo de 3 lesiones radiográficamente distintas (>1,5 cm) medibles mediante RECIST 1.1 en el momento de la inscripción en el estudio (se prefiere >5).

  • Un máximo de 2 metástasis por órgano tratado pueden recibir radiación paliativa, pero deben estar separadas por más de 5 cm de tejido normal
  • Se requieren al menos 2 lesiones no irradiadas para las evaluaciones de respuesta sistémica
• Metástasis pulmonares: Metástasis pulmonar permitida. Los candidatos apropiados con lesiones pulmonares pueden ser considerados para hipofraccionamiento ablativo usando SBRT.
• Metástasis hepáticas: metástasis hepáticas permitidas. Los candidatos apropiados con metástasis en el hígado pueden ser considerados para el hipofraccionamiento ablativo usando SBRT.
• Metástasis cerebrales: las metástasis cerebrales se pueden tratar con radiocirugía con bisturí de rayos gamma (GKR) o radioterapia de todo el cerebro (WBRT) según el oncólogo de radiación tratante. El oncólogo radioterápico tratante determinará la dosis de radiación total y el número de fracciones en función de las limitaciones anatómicas y de dosificación. Se requiere resonancia magnética de la columna vertebral para todos los pacientes con sospecha de extensión tumoral epidural.
• Debe tener suficiente material de bloque de tejido de archivo (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) y/o biopsia central o escisional recién obtenida de tejido tumoral; mínimo de 2 núcleos.
• Estado funcional ECOG 0 o 1 (Apéndice 2)
• 18 a 80 años de edad; > 80 años de edad debe ser aprobado por el Investigador Principal.

• Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción (30 días para evaluaciones pulmonares y cardíacas) definida como:

  • Hematológicos: leucocitos ≥ 2000/mcL, ANC ≥ 1000/mcL, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, plaquetas ≥ 100 000/mcL sin apoyo de transfusiones
  • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dL; para pacientes con una creatinina > 1,5 mg/dl o antecedentes de disfunción renal, una tasa de filtración glomerular estimada ≥ 35 ml/min/1,73 se requiere m2
  • Hepático: AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 5 x límite superior de normalidad y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
  • Pulmonar: saturación de oxígeno ≥90% en aire ambiente; DLCO y FEV1 corregidos, ≥ 60 % del valor teórico
  • Cardíaco: Ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada clínica o arritmia no controlada; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (se permite ecocardiograma dentro de los 6 meses) ≥ 40%. QTc debe ser < 450 ms en hombres y < 470 ms en mujeres.
• Un mínimo de 1 semana entre el último tratamiento antitumoral, si se administró, y la primera dosis de radioterapia (no se aplica a los pacientes que se inscriben después de la radioterapia paliativa).
• Recuperación de un tratamiento anterior contra el cáncer, si corresponde, definido como ≤ Grado 1 (según los criterios CTCAE 5.0) en el momento de la inscripción
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos de barrera, anticonceptivos hormonales o abstenerse de la actividad heterosexual durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento voluntario por escrito.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o en periodo de lactancia. Los agentes utilizados en este estudio tienen el potencial de dañar al feto. La radiación es un teratógeno conocido. No hay información suficiente sobre el potencial de daño fetal durante la inmunoterapia en este momento. Las mujeres biológicas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
• Uso concurrente de esteroides en dosis altas; Se permite el uso crónico de esteroides de < 2 mg de dexametasona o equivalente por día.
• Neoplasia maligna concurrente que requiere tratamiento activo, excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ
• Enfermedades autoinmunes graves y activas que requieren inmunosupresión sistémica
• Aloinjerto de órgano o trasplante alogénico previo
• Otra contraindicación para IL-2, nivolumab, ipilimumab o inmunoterapia combinada según el oncólogo médico tratante
• Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IL-2 y mientras participa en el ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus inactivados y están permitidas. La vacuna intranasal contra la influenza (p. ej., Flu - Mist®) es una vacuna viva atenuada y no está permitida.