Sugár- és kombinált immunterápia melanoma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Biopsziával bizonyított, nem reszekálható, metasztatikus melanoma, amely ellenáll a standard immunterápiás gyógyszereknek vagy kezelési rendeknek, beleértve az Aldesleukin (IL-2), GM-CSF, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab és/vagy Imlygic (T-VEC) korábbi kezelést.

  • Korábbi klinikai vizsgálatban való részvétel vagy molekulárisan célzott szerekkel végzett kezelés (pl. Vemurafenib/kobimetinib, dabrafenib/trametinib) vagy kemoterápia (pl. Temozolomide, Dacarbazine, Platinum vagy Taxanes) megengedett.
  • Az okuláris melanómában szenvedő betegek előzetes terápia nélkül is jelentkezhetnek (2. kohorsz), mivel a melanoma ezen alcsoportjára nincs standard első vonalbeli terápia.

• A vizsgálatba való felvételkor legalább 3, RECIST 1.1-gyel mérhető, radiográfiailag elkülönülő (>1,5 cm) lézióval kell rendelkeznie (> 5 előnyös).

  • Kezelt szervenként legfeljebb 2 áttét célozható palliatív sugárzás céljára, de ezeket 5 cm-nél több normál szövetnek kell elválasztania.
  • A szisztémás válasz értékeléséhez legalább 2 nem besugárzott lézió szükséges
• Tüdőmetasztázisok: Tüdőáttét megengedhető. Megfelelő tüdőlézióban szenvedő jelölteknél szóba jöhet az SBRT alkalmazásával végzett ablatív hipofrakcionáció.
• Májmetasztázisok: Májáttét megengedhető. Megfelelő májáttéttel rendelkező jelöltek esetén az SBRT alkalmazásával végzett ablatív hipofrakcionációt figyelembe lehet venni.
• Agyi metasztázisok: Az agyi metasztázisok gammakés sugársebészeti (GKR) vagy teljes agyi sugárterápiával (WBRT) kezelhetők a kezelő sugár onkológus szerint. A teljes sugárdózist és a frakciók számát a kezelő sugáronkológus határozza meg az anatómiai és az adagolási korlátok alapján. A csigolya MRI vizsgálata minden olyan betegnél szükséges, akinek feltételezhető az epidurális daganat kiterjesztése.
• Elegendő archív szövetblokk-anyaggal (1,5 x 1,5 x 1,5 cm) és/vagy újonnan kapott tumorszövet mag- vagy kivágási biopsziájával kell rendelkeznie; minimum 2 mag.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 (2. függelék)
• 18 éves kortól 80 éves korig; 80 év feletti életkort a kutatásvezetőnek jóvá kell hagynia.

• Megfelelő szervműködés a felvételt követő 14 napon belül (30 napon belül tüdő- és szívvizsgálatok esetén), a következőképpen definiálva:

  • Hematológiai: leukociták ≥ 2000/mcL, ANC ≥ 1000/mcL, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, vérlemezkék ≥ 100 000/mcL, transzfúzió nélkül
  • Vese: szérum kreatinin ≤ 1,8 mg/dl; Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 mg/dl, vagy akiknek a kórtörténetében veseelégtelenség szerepel, a becsült glomeruláris filtrációs ráta ≥ 35 ml/perc/1,73 m2 szükséges
  • Máj: AST, ALT és alkalikus foszfatáz ≤ 5-szöröse a normál felső határának és összbilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • Tüdő: oxigéntelítettség ≥90% a szobalevegőn; korrigált DLCO és FEV1, ≥ 60% előrejelzett
  • Szív: klinikailag dekompenzált pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan aritmia hiánya; bal kamrai ejekciós frakció (echocardiogram 6 hónapon belül megengedett) ≥ 40%. A QTc-nek < 450 ms-nak kell lennie férfiaknál és < 470 ms-nak nőknél.
• Legalább 1 hét teljen el az utolsó daganatellenes kezelés és a sugárterápia első dózisa között (a palliatív sugárterápia után beiratkozott betegekre nem vonatkozik).
• A korábbi rákkezelésből való felépülés, ha alkalmazható, ≤ 1. fokozatként (a CTCAE 5.0 kritériumai szerint) a beiratkozáskor
• A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk a fogamzásgátlás gátlási módszereibe, a hormonális fogamzásgátlókba, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.
• Képesség megérteni és önkéntes írásbeli hozzájárulást adni

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató. A vizsgálatban használt szerek potenciálisan károsíthatják a magzatot. A sugárzás ismert teratogén. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő információ az immunterápia során a magzati károsodások lehetőségéről. A fogamzóképes korú biológiai nőstényeknek a felvételt követő 14 napon belül negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük.
• nagy dózisú szteroidok egyidejű alkalmazása; napi 2 mg dexametazon vagy azzal egyenértékű krónikus szteroid alkalmazása megengedett
• Aktív kezelést igénylő egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve a bőr bazálissejtes karcinómáját, a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy az in situ karcinómát
• Súlyos és aktív autoimmun betegségek, amelyek szisztémás immunszuppressziót igényelnek
• Korábbi szerv-allograft vagy allogén transzplantáció
• Az IL-2, nivolumab, ipilimumab vagy kombinált immunterápia egyéb ellenjavallata kezelő orvosonkológusonként
• Élő vakcinák az IL-2 első adagját megelőző 30 napon belül és a vizsgálatban való részvétel alatt. Az élő vakcinák közé tartozik többek között a kanyaró, a mumpsz, a rubeola, a bárányhimlő, a sárgaláz, a veszettség, a BCG és a tífusz (orális) vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált vírusvakcinák, és megengedettek. Az intranazális influenza vakcina (pl. Flu - Mist®) élő, legyengített vakcina, és nem engedélyezett.