Studie fáze I s vícenásobnou vzestupnou dávkou za účelem definování supra-thjerapeutické dávky Lanifibranoru (IVA337) (MAD)

Hlavní kritéria pro zařazení:

Subjekt dobrovolně souhlasí s účastí v této studii a podepisuje informovaný souhlas schválený IEC před provedením jakékoli procedury screeningové návštěvy.

2. Muži ve věku 18 až 55 let (včetně) 3. Nekuřáci (nebo užívání jiného nikotinu) podle anamnézy (žádné užívání nikotinu za poslední 3 měsíce) a podle koncentrace kotininu v moči (< 500 ng/ml) při Promítání Návštěva a vstupné.

4. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0 a 29,9 kg/m2 (včetně) při screeningové návštěvě.

5. Zdravý bez klinicky relevantních odchylek nebo nálezů v anamnéze, fyzikálních vyšetřeních, vitálních funkcích nebo 12svodovém EKG při screeningové návštěvě nebo příjmu, podle potřeby. Klinické laboratorní hodnoty při screeningové návštěvě nebo přijetí by měly být v normálních mezích nebo by měly být považovány za klinicky nevýznamné, jak určil zkoušející, a hodnoty jater, jako jsou:

• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,1 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,2 × ULN
• Gama-glutamyltransferáza (GGT) ≤ 1,5 × ULN
• Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 1,5 × ULN

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo důkaz jakéhokoli relevantního kardiovaskulárního, gastrointestinálního, endokrinologického, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického (např. diabetes), urologického, plicního, neurologického, psychiatrického, dermatologického, renálního (např. renální insuficience) a/nebo jiného závažného onemocnění nebo zhoubné bujení (např. rakovina močového měchýře) nebo přítomné infekční onemocnění podle posouzení zkoušejícího.

2. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by interferoval s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, nebo který by mohl ohrozit subjekt v případě účasti ve studii.

   1. Zánětlivé onemocnění střev, peptické vředy, gastrointestinální včetně krvácení z konečníku.
   2. Velké operace gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva.
   3. Poranění pankreatu nebo pankreatitida během 12 měsíců před screeningem.

   4. Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálně zvýšenými jaterními testy. Při screeningu budou testovány ALT, AST, GGT, ALP a sérový bilirubin.

      • Žádný jednotlivý parametr ALT, AST, GGT nebo ALP nesmí překročit 1,1 x ULN a ≥ 1,2 x ULN celkového bilirubinu.
      • Jakékoli zvýšení nad ULN o více než jeden parametr ALT, AST, GGT, ALP nebo sérového bilirubinu vyloučí subjekt z účasti ve studii.

      Je-li to nutné, lze laboratorní vyšetření jednou zopakovat (co nejdříve) před randomizací, aby se vyloučila jakákoli laboratorní chyba.

   5. Anamnéza nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně abnormálními hodnotami kreatininu nebo dusíku a/nebo močoviny v krvi, nebo abnormálními složkami moči (např. albuminurie).
   6. Důkaz obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním
   7. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze.
   8. Hladiny sodíku, draslíku, vápníku nebo hořčíku v krvi mimo normální laboratorní rozsah při screeningu a výchozí hodnotě.
   9. TSH mimo laboratorní normální rozmezí při screeningu.
3. Subjekt má jakékoli souběžné onemocnění nebo stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího způsobil, že by subjekt nebyl vhodný pro účast v klinické studii.
4. Subjekt má puls < 50 tepů za minutu (bpm) nebo > 90 tepů za minutu; systolický TK < 90 mmHg nebo > 140 mmHg; diastolický TK < 50 mmHg nebo > 90 mmHg při screeningové návštěvě. Jeden opakovaný test je povolen, pokud (a) výsledek(y) testu je mimo tyto limity.

5. Abnormální 12svodové EKG při screeningové návštěvě nebo přijetí, včetně:

   • Nekorigovaný QT interval ≥ 500 msec
   • QTcF > 450 ms
   • QRS interval >120 msec
   • PR interval >220 msec
   • Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně
   • Jakýkoli rytmus jiný než sinusový, který je zkoušejícím interpretován jako klinicky významný
6. Subjekt má klinicky významné poruchy vedení, významnou arytmii nebo známé riziko z anamnézy, že nebude reagovat na moxifloxacin.
7. Subjekt má v anamnéze další rizikové faktory pro "Torsades de Pointe" (např. srdeční selhání, hypokalémie [pod spodní hranicí normy], rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
8. Rodinná anamnéza prodloužení QTc intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé úmrtí ve věku < 50 let.

9. Jakékoli kontraindikace nebo důvody pro preventivní použití moxifloxacinu, jako jsou:

   • Anamnéza alergie/fototoxicity s chinolonovou skupinou léků v posledním roce před screeningem.
   • Anamnéza periferní neuropatie.
   • Anamnéza tendinitidy, ruptury šlachy nebo klinicky významného poranění šlachy.
   • Rizikový faktor spojený s psychiatrickými reakcemi.
   • Anamnéza záchvatových poruch nebo onemocnění, které mohou snížit práh záchvatů.
10. Subjekt má anamnézu nebo rodinnou anamnézu G6PD nebo jakékoli jiné vrozené hemolytické anémie.
11. Subjekt měl v minulosti zneužívání nelegálních drog.
12. Subjekt v minulosti pil > 168 g čistého alkoholu týdně (10 g čistého alkoholu = 259 ml piva [5 %] nebo 35 ml lihovin [35 %] nebo 100 ml vína [12 %]) během 2 let předtím k prvnímu příjmu na klinickou jednotku.
13. Subjekt má při screeningové návštěvě pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrovou protilátku proti hepatitidě B (anti-HBc), protilátku proti hepatitidě C (anti-HCV) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) (typ 1 a 2).
14. Subjekt má pozitivní test na alkohol při screeningové návštěvě nebo přijetí.
15. Subjekt má pozitivní močový test na drogy (např. kokain, amfetaminy, barbituráty, opiáty, benzodiazepiny, kanabinoidy) při screeningové návštěvě nebo přijetí.