Estudio fase I de dosis múltiples ascendentes para definir la dosis supraterapéutica de lanifibranor (IVA337) (MAD)

Principales criterios de inclusión:

El sujeto acepta voluntariamente participar en este estudio y firma un consentimiento informado aprobado por IEC antes de realizar cualquiera de los procedimientos de la visita de selección.

2. Hombres entre 18 y 55 años de edad (inclusive) 3. No fumadores (u otros usuarios de nicotina) según lo determinado por el historial (sin uso de nicotina en los últimos 3 meses) y por la concentración de cotinina en la orina (< 500 ng/mL) en el Visita de selección y admisión.

4. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 29,9 kg/m2 (inclusive) en la visita de selección.

5. Sano sin desviación o hallazgo clínicamente relevante en la historia clínica, exámenes físicos, signos vitales o ECG de 12 derivaciones en la Visita de Selección o ingreso, según corresponda. Los valores de laboratorio clínico en la visita de selección o la admisión deben estar dentro de los límites normales o no deben considerarse clínicamente significativos según lo determine el investigador y con valores hepáticos como:

• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,1 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,2 × LSN
• Gamma-glutamiltransferasa (GGT) ≤ 1,5 × LSN
• Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 1,5 × LSN

Principales criterios de exclusión:

1. Antecedentes o evidencia de cualquier enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica (p. ej., diabetes), urológica, pulmonar, neurológica, psiquiátrica, dermatológica, renal (p. ej., insuficiencia renal) y/u otra enfermedad importante o malignidad (p. ej., cáncer de vejiga) o presentar una enfermedad infecciosa a juicio del investigador.

2. El sujeto tiene cualquier condición quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio.

   1. Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas, gastrointestinales incluyendo rectorragia.
   2. Cirugía mayor del tracto gastrointestinal, como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal.
   3. Lesión pancreática o pancreatitis en los 12 meses anteriores a la selección.

   4. Enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormalmente elevadas. ALT, AST, GGT, ALP y bilirrubina sérica se analizarán en la selección.

      • Cualquier parámetro individual de ALT, AST, GGT o ALP no debe exceder 1,1 x ULN y ≥ 1,2 x ULN de bilirrubina total.
      • Cualquier elevación por encima del ULN de más de un parámetro de ALT, AST, GGT, ALP o bilirrubina sérica excluirá a un sujeto de la participación en el estudio.

      Si es necesario, las pruebas de laboratorio pueden repetirse en una ocasión (tan pronto como sea posible) antes de la aleatorización, para descartar cualquier error de laboratorio.

   5. Antecedentes o presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por valores de creatinina o nitrógeno ureico en sangre y/o urea clínicamente significativamente anormales, o componentes urinarios anormales (p. albuminuria).
   6. Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para vaciar
   7. Historia de las enfermedades de inmunodeficiencia.
   8. Niveles sanguíneos de sodio, potasio, calcio o magnesio fuera del rango normal de laboratorio en la selección y al inicio.
   9. TSH fuera del rango normal de laboratorio en la selección.
3. El sujeto tiene cualquier enfermedad o condición concurrente que, en opinión del Investigador Principal, lo haría inadecuado para participar en el estudio clínico.
4. El sujeto tiene un pulso < 50 latidos por minuto (lpm) o > 90 lpm; PA sistólica < 90 mmHg o > 140 mmHg; PA diastólica < 50 mmHg o > 90 mmHg en la visita de selección. Se permite una nueva prueba, si (a) los resultados de la prueba están fuera de estos límites.

5. ECG anormal de 12 derivaciones en la visita de selección o admisión, que incluye:

   • Intervalo QT no corregido ≥ 500 ms
   • QTcF > 450 ms
   • Intervalo QRS >120 ms
   • Intervalo PR >220 ms
   • Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
   • Cualquier ritmo que no sea el ritmo sinusal, que el investigador interprete como clínicamente significativo
6. El sujeto tiene trastornos de conducción clínicamente significativos, arritmia significativa o un riesgo conocido por su historial médico de no responder a la moxifloxacina.
7. El sujeto tiene antecedentes de factores de riesgo adicionales para "Torsades de Pointe" (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia [por debajo del límite inferior de lo normal], antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
8. Antecedentes familiares de prolongación del intervalo QTc o de muerte súbita inexplicable antes de los 50 años de edad.

9. Cualquier contraindicación o razón para el uso preventivo de moxifloxacino, como:

   • Antecedentes de alergia/fototoxicidad con el grupo de fármacos de las quinolonas en el último año anterior a la Selección.
   • Antecedentes de neuropatía periférica.
   • Antecedentes de tendinitis, rotura de tendón o lesión de tendón clínicamente significativa.
   • Factor de riesgo asociado a reacciones psiquiátricas.
   • Antecedentes de trastornos convulsivos o enfermedades que pueden reducir el umbral convulsivo.
10. El sujeto tiene antecedentes o antecedentes familiares de G6PD o cualquier otra anemia hemolítica congénita.
11. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas ilícitas.
12. El sujeto tiene antecedentes de beber > 168 g de alcohol puro por semana (10 g de alcohol puro = 259 ml de cerveza [5 %] o 35 ml de bebidas espirituosas [35 %] o 100 ml de vino [12 %]) en los 2 años anteriores al primer ingreso a la unidad clínica.
13. El sujeto tiene una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc), el anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) o los anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (tipos 1 y 2) en la visita de selección.
14. El sujeto tiene una prueba de alcohol positiva en la visita de selección o en la admisión.
15. El sujeto tiene una prueba de drogas en orina positiva (p. ej., cocaína, anfetaminas, barbitúricos, opiáceos, benzodiazepinas, cannabinoides) en la visita de selección o al ingreso.